提供支持今年是DNA双螺旋结构发现的70周年。
1953年，James Watson和Francis Crick发现双链DNA螺旋结构为遗传学建立了物理基础，几乎影响了现代生物学和医学的方方面面。随着遗传密码不断被破译，科学家们发现基因表达正确与否，不只受控于DNA序列，还受制于表观遗传学（Epigenetics）信息。
表观遗传对基因表达的调控作用，使得具有相同基因的不同细胞最终表达的结果并不相同。举例来说，双胞胎拥有同样的基因组，但具有不同表性。由此产生的表观遗传调控疗法可在不改变基因DNA序列的前提下，对基因表达的可遗传或可继承机制进行选择性的精准调控。
过去十年，表观遗传学领域迅速发展，让我们对健康和疾病状态下的基因调控机制有了更全面且深刻的认识，目前也已有十数款药物上市。但目前无论国内外，表观遗传调控疗法尚处于新生阶段，并且获批药物都只针对特定靶点。
换句话说，人类目前还未从根本上完全控制基因表达，即针对性控制基因的表达与否，以及表达的数量和时间等。但有没有一款工具可以真的改变“游戏规则”？
对此，全球范围内有四五家生物技术企业都在为此努力。其中也有一支来自中国的国际领先力量——益杰立科（上海）生物科技有限公司（Epigenic Therapeutics，以下简称：益杰立科）。
据公开资料显示，成立于2021年下半年的益杰立科是目前国内首家且唯一一家致力于利用人体内源性表观遗传基因调控机制开发新一代基因疗法的生物技术公司，公司目前在研产品主要覆盖慢性病领域。
2023年8月，益杰立科顺利完成3200万美元A轮融资。本轮融资由启明创投和奥博资本共同领投、原有投资方晨兴创投参与。此前的2022年，公司还完成了2000万美元的天使轮和Pre-A轮融资。
资本青睐之下，表观遗传学信息是如何影响基因表达，又能为基因治疗提供哪些新思路、新范式呢？益杰立科又凭何实力走在最前沿，一举拿下头部美元基金3200万美元的融资呢？
首先，不同于传统基因编辑，作为后基因组时代研究最大趋势之一，益杰立科所在的表观遗传调控疗法是一条全新的赛道。
从表观遗传调控机制来看，不同于传统基因编辑技术中需要通过断裂DNA双链等操作改变DNA序列，而表观遗传调控技术不会以任何方式改变DNA序列，并且调控后的遗传信息可长期且稳定地表达，因此，该技术自然也不会产生由DNA双链断裂（Double-Strand Break，DSB）修复导致的基因突变、染色体异位或者产生对细胞有害的修复产物等影响。
基于两种遗传方式的颠覆性差异，益杰立科的科学创始人及研发团队合作研发了一个可以通过人体内源性表观遗传调控机制，高效且持久对致病基因进行干预的新一代表观遗传调控工具——EPIREG技术平台。
益杰立科成立前期，创始团队便已通过对基因调控工具的优化、迭代及应用的不断打磨，积累了丰富的实战经验。在看到这个技术的未来成药性和对于现有疗法的突破和改进等优势后，2021年下半年，创始团队决定成立益杰立科，并以其为载体，继续深化EPIREG技术平台及其配套递送技术。这也是为何成立仅两年，公司就能走在国际最前沿的重要支持力量。
从全球视野来看，EPIREG技术平台是属于中国“工匠”在该领域的原始创新，填补了我国在传统基因疗法领域滞后于全球前沿科学的弱势局面。而益杰立科的创办经历实则也是我国表观遗传调控技术的创新之路。可以说，自益杰立科创立之后，中国在表观遗传调控领域也有了属于自己的声音。
在谈起EPIREG技术平台的创新优势前，张宝弘向动脉网谈起该赛道的技术壁垒，因为这不仅体现了公司的理论与技术优势，也奠定了公司在这个高壁垒行业的竞争优势。
表观基因调控的主要遗传现象包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等。研究发现，基因转录时需读取特定序列上的DNA甲基化和组蛋白修饰，才能正确地转录表达。
DNA甲基化和组蛋白修饰虽然是两个影响因子，但其实两者是一个相互促进、加强的过程，之间存在着密切的生物学关系。当DNA甲基化和组蛋白修饰在时间上和场景上合适的时候相叠加，这个基因的表达就会产生持久的生物学效应。
但从药物研发的角度来看，同时影响这两个表观调控因子的难度极大。并且，现阶段表观遗传药物还缺乏有效、有针对性的药物递送工具。这两大难题是横在表观遗传调控疗法走向临床面前的两座大山，但这恰恰也是益杰立科EPIREG表观遗传调控器和专利递送系统的价值所在。
区别于传统“剪切式”基因编辑工具，EPIREG通过结合核酸酶失活的CRISPR-Cas和表观修饰系统，可在不改变DNA序列的前提下，精确编辑基因组任意位点的表观修饰因子，精确、安全且长效地治疗各种遗传疾病和非遗传疾病。
“从生物学来讲，EPIREG采用的是更安全、更高效，也是成本更低的基因调控方式”，张宝弘表示。
EPIREG表观遗传调控器
图源：益杰立科官网
平台的安全、成本、高效又是如何体现的呢？
首先，与传统的CRISPR-Cas等基因编辑器相比，EPIREG采用优化后的CRISPR-Cas工具，仅保留工具的结合功能，不对基因本身进行剪切，因而克服了传统基因编辑在体应用时存在的潜在安全风险，具有前所未有的安全性优势。
其次，如前文所介绍的，EPIREG利用了体内天然的基因转录调控通路，将激活或者被抑制的生物体自身基因组内的特定基因调控到正常水平，即纠正自身失衡的内源性基因，无需将外源生物体的基因导入受体生物基因组。
最后，EPIREG可同时对DNA甲基化和组蛋白修饰进行精准双重调控。其机制模拟了基因组印记（Genomic imprinting）的生物学调控效应，效果持久。
表观修饰是几乎所有生物体中调控基因表达的关键机制，稳定且可遗传的表观修饰是生命体从受精卵发育成多器官个体的基础。以药物的研发角度来看，在解决安全、高效且持久地调控靶基因后，如何征服药物开发的“最后一公里”——递送技术也同样至关重要。
益杰立科采用的是自研的LNP（脂质纳米颗粒）药物输送系统。
LNP是体内基因编辑药物最重要的非病毒载体之一，也是目前较为成熟的递送工具之一。具体来说，LNP可在递送过程中，保护包封在其中的有效成分不受酶降解，并且组织穿透性强，细胞毒性和免疫原性低，能有效地将药物递送到靶细胞。
通过LNP递送mRNA及sgRNA来实现表观遗传调控
图源：益杰立科官网
张宝弘向动脉网介绍道，益杰立科已实现了表观遗传编辑工具的高效靶向递送，并已开发了10余种新型递送系统，使其可以优化调控工具的组织富集、细胞靶向、溶酶体逃逸和胞内释放等多尺度过程。目前，益杰立科研发团队已在脾脏、肝脏、神经系统、脉络膜和角膜上皮细胞等部位，成功实现了高效的特异性靶向递送。
此外，随着AI制药技术的不断发展与成熟，益杰立科也正在利用自研的微调深度学习模型促进多系统的优化。该模型建立在广泛收集和实验室生成的数据之上，可利用AI模型，发现和预测表观遗传调控器的新成分、最佳靶点和组织特异性LNP成分等，从而精确、优化药物开发，实现进一步改善人类健康的目标。
作为一家致力于通过表观遗传调控治疗多种疾病的前沿生物技术公司，益杰立科通过“表观基因调控器+精准递送系统”的组合，现已布局多条管线的候选产品，锁定的适应症覆盖代谢、心血管、病毒性肝炎、眼科和罕见病等多种慢性疾病。
随着经济社会的发展，特别是人口老龄化、居民生产生活方式的变化，我国慢性病死亡人数占到居民总死亡的比例已经超过80%。并且慢病患者过度依赖治疗，需终身服药，也给国家医保基金带来沉重负担。
益杰立科的目标就是从根本上满足慢病患者的临床需求，颠覆现有治疗方案，从表观遗传调控的角度实现“一次给药，终身治愈”的目标，给慢病患者带去真正的福音。
张宝弘对此表示：“表观遗传编辑疗法有望成为慢性疾病领域革命性的突破疗法。”
为了尽快将成果推向临床，益杰立科也已经从技术优势、适应症、靶点深度理解和战略等方面制定出相应研发计划和管线布局。预计两年内公司将会有两条头部管线进入到临床开发阶段，其中一条针对的适应症是全球有近3亿患者基数的慢性乙肝。
不可否认的是，药物研发漫长且复杂。2021年下半年至今，无论是一级市场的资本收紧，还是二级市场的“卖身”和“退市”，Biotech的春天仍“遥遥无期”。在此背景下，行业头部美元基金重押益杰立科，除了技术平台的创新优势外，还有对中国走在国际前列的原始创新的信心。
目前，益杰立科正处于新的一轮融资中，作为新生Biotech，如何开发真正有临床价值的表观遗传调控药物，解决慢病患者的健康问题，其中还有许多环节和细节仍需不断摸索，不断迭代和完善。对此，张宝弘在采访的最后说到，“只有把自己的子弹准备好、准备充足，才能保证你达到自己的里程碑。”
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