专访睿跃生物（Cullgen)：寒冬下接连完成大额融资和BD合作，有什么核心竞争力？

2023年对PROTAC明星企业睿跃生物(Cullgen)来说意义重大。这家聚焦蛋白降解剂新药研发5年的Biotech企业，在创新药企受到挑战的今年，逆势收获了累累成果：

5月，睿跃完成4000万美元C轮融资，由阿斯利康中金医疗产业基金领投；

6月，跨国药企安斯泰来宣布与睿跃达成研究合作和独家期权协议，以开发多种创新蛋白质降解剂，潜在交易总额将超19亿美元；

7月，睿跃首款靶向蛋白降解剂CG001419进入临床，启动I/II 期临床试验人体给药。

睿跃生物的成果，反映了行业对PROTAC/TPD技术的关注。虽然利用PROTAC开发新药的历史只有8年，但是这一领域频繁发生超10亿美元的交易合作，安斯泰来与睿跃的交易就赫然在列，辉瑞、BMS、赛诺菲等几乎所有MNC都在此进行了押注，无疑是对PROTAC发展前景的背书。

不过，睿跃生物当下“火热”的发展状态，与近期当下医药行业的寒冬环境形成了鲜明对照。这不禁引起大家的好奇，这家企业如何做到在行业下行周期中逆势而行？

动脉网有机会同时采访到睿跃生物的CEO罗楹博士和CSO熊跃博士，希望能够看到这家公司的真正内核。但是在聊到公司发展态势“火热”时，罗楹却说：“面对任何一项新技术的出现，你首先要想到的应该是谨慎，而不是追求火热。大部分人会看到这种颠覆性新技术平台的巨大优势，但忽略了复杂的新技术同时带来的挑战和困难。”

随着访谈的逐渐深入，我们发现，睿跃在各项关键能力上，是一家几乎没有“短板”的创新企业，扎实的科学基础、谨慎的科学作风、稳定的团队、成熟的管理、强凝聚力的企业文化，以及稳健的财务管理，为睿跃织就一张稳步发展的安全网。

总结睿跃的创立与成长，熊跃认为，没有任何戏剧性，而是本着创始人对科学的尊重，对新药研发难度的充分预期，以及团队之间的极度信任。

在睿跃生物诞生前，熊跃是最早CUSBEA出国的人才，在细胞周期调控领域做出重大贡献后，前往美国北卡罗来纳大学担任生物化学系教授，他90年代末发现的泛素连接酶基因Roc1/2奠定了PROTAC领域的发展的科学基础。2017年，偶然的机会，在纽约的一次学术会议期间，他与北卡罗来纳大学前同事，时任美国西奈山医学院化学生物学及药物开发中心主任的金坚教授进行PROTAC成药前景的探讨。在确定了PROTAC的成药可能性后，他们发现自己能做的事情已经超越了两个实验室的研究范畴，便希望共同成立一家公司，继续PROTAC新药的研发。能将科研成果进行转化落地是一件令人兴奋的事情。不过，教授创业，术业有专攻，公司的管理和运营确实是科学家很难跨过的坎。

自然的，熊跃想到了他相识多年的好友罗楹。罗楹当时是日本上市制药公司GNI集团的总裁兼首席执行官，在此之前，他在旧金山湾区的多家生物技术公司担任要职，还曾在2001年创立上海睿星基因，在15年前的资本寒冬中通过并购在东京成功上市。在熊跃心中，罗楹既是发过近40篇科研论文的scientist，在科学上有自己的独立判断，又拥有多次成功的创业IPO和公司管理经验，熟悉新药研发、生产和销售全流程，因此，他毫不犹豫地给罗楹拨通了电话。

罗楹回忆，熊跃在电话上仅用了15分钟就说服了自己，决定加入再次创业的未知旅程。

罗楹尽管在做CEO的GNI集团旗下已经有多个新药管线产品在临床试验中，集团盈利连年强劲增长，但也一直在等待一个新的机会，期待能拥有源源不断产出新药的平台型技术，作为有丰富经验的CEO，他同时要求这个平台能做到风险可控、研发速度较快、生产成本合理。

罗楹只跟熊跃确认了一件事——PROTAC这个革命性的技术平台是不是真的可以成药。毕竟，在创新药研发历史上，新技术或平台的出现虽预示着机遇，但也伴随着风险，并不是所有新技术最终都能跑通。

“我和熊跃相识多年，熊跃是个说话保有余地的科学家。他说PROTAC能成，我相信他。”罗楹回忆。他与熊跃，金坚很快达成了以信任为基础的“约法三章”。三人直言不讳，都提出了自己的想法。罗楹考虑到公司的长线发展，希望熊跃和金坚承诺只办睿跃这一家PROTAC公司，不会再额外成立其他公司，分散新药研发上的精力。 而熊跃，金坚提出的要求，就是睿跃的CEO必须由罗楹亲自来担任，“我与罗楹相识、了解，相互信任，他有非常成功的管理经验。如果从外面找CEO，很难尽快做到了解与信任。”此外，熊跃希望罗楹能够将更多精力放在公司的融资和对外运营上，为了公司成立前期尽快投入研发，而不花费太多时间融资，他希望能够有GNI的支持与帮助。

“我们很快达成了一致，一拍即合。我们找到最适合的团队，我和金坚的博士生、博士后几个骨干当即加入公司。一直到现在，我们的核心团队几乎没有动过。”熊跃说。

2018年初，睿跃生物成立，同年3月，睿跃迅速获得了1500万美元的种子轮融资，正是由GNI领投。

PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导靶向蛋白降解，其药物主要由三部分组成：靶蛋白配体、E3连接酶配体，两个配体之间通过 连接子（Linker）相连，从而形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3配体。

虽然PROTAC技术理论上易懂，但实际操作中，特别是做 First-in-class药物的难度不能低估。例如，靶蛋白配体是弹头，不同的弹头和不同的配体结合就有不同的靶点选择性和降解效率。设计时需要通盘考虑弹头、连接器、和E3配体。

而且，不是每一个能接上弹头的PROTAC都能降解弹头所针对的靶点蛋白。这和E3泛素连接酶的复合体的空间构象有关。

不过，这些困难并未阻碍睿跃生物首款新药CG001419的研发脚步。CG001419是睿跃研发的全球首创的高选择性强效口服靶向蛋白降解剂，用于治疗携带NTRK基因异常的包括肺癌在内的泛癌肿的成人实体瘤患者，目前已经启动I/II 期临床试验人体给药。

睿跃生物成立后，一直是两条腿走路，一个重要工作是进行蛋白降解剂药物的开发。另一个是基于E3泛素连接酶配体的开发对uSMITE ™技术平台做深入拓展和优化。

E3泛素连接酶配体的开发可以说尤其困难。目前，人类细胞里已知的E3泛素连接酶有632种，但报道被开发出配体的不足20种，公开上临床的，以cereblon（CRBN）和von Hippel-Lindau（VHL）蛋白为主。

CRBN更是大部分PROTAC公司开发新药使用的E3配体。这导致PROTAC虽然成药潜力巨大，在理论上有望突破大量不可成药或难成药靶点，但实际上，赛道内却面临着众多企业基于同一E3连接酶进行新药开发的竞争现状。

基于熊跃在E3连接酶上的研究积累，睿跃生物正在扩展公司的E3泛素连接酶工具箱，开发CRBN和VHL以外的新型E3泛素连接酶配体。这样可以避免基于CRBN的新药导致的药物毒性以及耐药性，将PROTAC药物推向癌症以外更广的治疗领域，同时有助于睿跃生物获得知识产权。

这种新型E3泛素连接酶配体的开发，得益于睿跃生物独有的uSMITE ™技术平台。这一平台可以将药物设计范式扩展到功能性抑制位点之外，从而能够针对 “不可成药”的蛋白质进行选择性破坏。目前，睿跃已成功开发了若干个新型E3泛素连接酶配体，及基于新型E3泛素连接酶配体的多个高效、选择性和生物可利用度高的靶向蛋白降解剂化合物。与安斯泰来的合作就是基于公司自有的E3连接酶平台。

熊跃坦言，睿跃每一步都走得小心谨慎，而且他们发现，对于E3连接酶配体的开发，比大家想象得要困难很多。“开发出与E3结合的小分子和具有活性生物的E3泛素连接酶配体是两码事，很多与E3结合的小分子后来发现无法用于蛋白降解剂药物的开发。”

在熊跃看来，睿跃能有这样的成果，很大程度上依赖公司专业、经验丰富的团队。由于创办公司时间早，拥有高质量人才精英，睿跃甚至在上海成为了众多PROATC企业争相挖人的目标。但事实是，睿跃的团队核心稳固，很少有人选择离开。

大家能够凝聚在一起的基础在于信任和希望。睿跃的初始团队很多是罗楹、熊跃，金坚等创始人的学生，同事与朋友，相互了解，彼此信任，同样，管理层的成熟管理体系，让大家看到了公司成功的希望。“领导有信心，团队成员就会有信心，”熊跃说道，“要是没有这帮早期创办睿跃的高管的支持和坚定态度，公司就不会自然而然形成现在的氛围，我想这大概就是所谓的企业文化。在睿跃能和这么一群志同道合，潜心研发的能人一起共事，非常难得和享受。”

 睿跃生物团队 / 图片由受访者提供

目前，睿跃生物已经拥有超过110位员工，22%拥有博士甚至双博士学位，四位曾经在美国大学担任过教授，他们分别在中国上海和美国圣地亚哥支持着睿跃的运转。

这是一家天生全球化的公司，睿跃生物的投资方中包括多家著名国际风险投资机构，除了上文提到过的GNI集团作为主要股东外，还有红杉资本，弘晖资本，本草资本（3E Bioventures），Heights Capital（SIG）、Octagon Capital、和玉资本、中南创投等参与了前几轮投资。

今年5月，睿跃生物完成4000万美元C轮融资，由阿斯利康中金医疗产业基金领投。实际上，睿跃与阿斯利康的接触，早在2020年就开始了。当时，阿斯利康想在B轮时就参与睿跃的融资，但因为阿斯利康中金医疗产业基金还未正式注册成立，两方错过了合作的机会。直到3年后，睿跃已发展得更加成熟，阿斯利康中金医疗产业基金也完成了C轮融资的4000万美元的领投，除了老股东GNI，还有新股东信熹资本、锡创投和沃杰资本参与C轮，两者的合作也真正拉开序幕。

不仅仅是投资方的国际化，罗楹介绍，睿跃每年都会被国际学术会议和行业会议频繁邀请，一年会进行十几场演讲。这种行业上的活跃程度，又为睿跃生物的融资和BD合作奠定了坚实基础。

除了被阿斯利康看中，睿跃生物与安斯泰来的合作也备受瞩目。这是一个典型的Biotech与Big Pharma的合作，两家公司的接触始于2022年的JP Morgan大会，罗楹和熊跃都已经记不清与安斯泰来进行了多少轮沟通，但公司过硬的技术最终扛住了这家大药厂的考验。安斯泰来看好睿跃生物的新型E3连接酶和新靶点，也希望通过睿跃生物的技术平台推进自己产品管线的研发，合作由此达成。

接下来，睿跃生物将迎接更多考验和机遇。他们不仅仅要推进公司核心管线的临床试验，还将继续推动与安斯泰来的下一步合作。同时，公司技术平台的优化不能停止，睿跃未来将不仅仅着眼于开发一个简单的新型E3连接酶，而是希望能够迭代升级，开发具有特异性生物活性的E3连接酶，并由此开发具有组织专一性的泛素连接酶配体。

在罗楹看来，目前睿跃的发展态势良好，资金充裕，但公司发展的每一步仍然要谨慎决策，钱不能乱花，研究不能乱做。这样的意识，在寒冬之下，显得尤为重要。

“Cash is the King。”罗楹说道，“你要保证公司的现金流，没有了现金，公司的所有前期打下的基础就都没了。我从来不相信这个世界上会有及时雨，全靠自己踏踏实实扛过来。不论何时，都要有危机意识。从历史上看，每十年生物医药行业就会面临一次重大金融危机，只有未雨绸缪才能走得长远。”

当被问及睿跃今年最大的收获时，罗楹表示，“在目前的市场环境下，睿跃实现了盈利。”这是最让他欣慰的，因为睿跃的每一个进展，不仅代表着公司的发展潜力和生命力，也预示着PROTAC赛道的光明前景。