A轮融资4200万美元，与辉瑞、默克等MNC合作，这家公司凭什么

G蛋白偶联受体（GPCR）自20世纪70年代首次被发现以来，现在已经成为药物研发中一个热门靶点，涉及多个治疗领域。Alexander S. Hauser等人发布的报告显示，截至2017年，市场上有475种药物作用于108个GPCR靶点，约占FDA批准的所有药物的34%，其销售总额约占全球药物市场的27%。

尽管GPCR靶向药物数量众多，但仍有约80%的GPCR未被成功靶向。Krishna Sriram等人做了一项关于GPCR的研究，结果显示，目前仅有约17%的GPCR和GPCR相关蛋白拥有在研靶向药物。

同时，随着免疫检查点抑制剂治疗的扩展，以及对肿瘤免疫逃逸的理解不断加深，GPCR成为解决肿瘤免疫抑制机制和耐药机制的研究重点。

这都意味着，未被开发的GPCR靶点是一个具有巨大研究价值的领域。

而法国制药企业Domain Therapeutics（Domain）可能会成为该领域的突破者之一，将在GPCR靶向药物市场占有一席之地。

Domain成立于2001年，是一家创新药研发企业，致力于研发针对免疫肿瘤学中GPCR的小分子创新药物，旨在解决GPCR介导的免疫抑制问题，进而创新癌症治疗方法。

2022年5月10日，Domain获得了4200万美元A轮融资。此轮融资由Panacea Venture、CTI Life Sciences和3B Future Health Fund共同领投，adMare BioInnovations、Schroders Capital、Omnes、Turenne Capital、Theodorus、Viva BioInnovator和现有投资者Seventure Partners跟投。

在完成A轮融资一个多月后，Domain又宣布收到一笔数百万美元的里程碑付款，付款方来自默克。2017年，Domain与默克签署了一份协议，双方就Domain的下一代腺苷受体抑制剂约定了约2.4亿欧元的里程碑付款。

除默克外，Domain还与辉瑞、小野制药、勃林格殷格翰、灵北制药等9家知名药企达成了合作关系。

其中，与辉瑞的合作始于2017年。此时，Domain因其独有的bioSensAll ™技术在GPCR靶点领域声名鹊起，而辉瑞又希望解决GPCR成药难题，因此，双方就此达成合作。Domain将用bioSensAll™技术分析突变 GPCR的信号传导，为辉瑞提供新型GPCR药物靶点的相关信息。2020年，双方再次达成合作，Domain将为辉瑞提供GPCR突变对下游信号通路影响的信息，以促进其GPCR靶向药物的研发进程。

GPCR是最重要的整合膜蛋白家族之一，可以感知质子、代谢物（如腺苷）、大蛋白这些细胞外信号。当受到刺激后，它们会参与特定的信号传导途径，从而激活多种细胞反应。

免疫细胞会在其细胞表面表达特定的GPCR，这些GPCR参与免疫反应的调节过程。因此，许多肿瘤细胞通过免疫抑制机制产生促进免疫逃逸的代谢物（腺苷、PGE2、质子等，这些都属于GPCR家族的抑制性检查点）。这些代谢物是与GPCR偶联的激动剂，会激活Gs信号通路，进而导致细胞内cAMP（一种抗炎信使）在淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等免疫细胞中积聚，以诱导肿瘤逃避的免疫抑制机制。

由于其广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管及视网膜等器官和组织，参与机体发育以及多种生理功能的调控，GPCR在肿瘤新药研发方面具有巨大潜力，如今更是将适应症扩展至阿尔兹海默症、肥胖、多发性硬化症和低钙血症等领域。

不过，虽然GPCR药物市场广阔，但仍有很多难点需要攻克。一方面，并非所有GPCR靶点都是良好的药物靶点。在约800个人类基因编码GPCR中，约有400个嗅觉受体、150个孤儿受体。另一方面，由于GPCR靶点结构不稳定、低表达等原因导致了GPCR获取难度较大，因此，目前大多数GPCR的结构仍未被解析，进而难以进行基于结构的药物设计来对GPCR功能进行准确的调控。此外，GPCR药物开发还面临着GPCR结构和功能关系不明确、GPCR相关疾病病理机制不明确、GPCR测活技术难等挑战。

基于GPCR在免疫肿瘤学中的作用，Domain希望通过研发first-in-class和best-in-class新药，解决GPCR介导的免疫抑制问题。在过去10多年的发展中，Domain利用其平台bioSens-All®不断克服GPCR获取难度大等问题，从而在神经病学和罕见疾病领域创建了一系列GPCR管线项目。

bioSens-All™是一项基于生物发光共振能量转移（BRET）的技术，专门用于研究分析 GPCR配体和下游途径药物的信号特征。它由蒙特利尔大学的Michel Bouvier教授及其同事开发和验证。

2016年，Domain从蒙特利尔大学获得相关技术的全球独家许可权。从而搭建和迭代了基于GPCR的识别和交叉验证平台bioSens-All®，以识别免疫监视机制中涉及的GPCR靶点，并研发出下一代肿瘤免疫治疗候选药物。

bioSens-All®由63个基于增强型同质活细胞生物发光共振能量转移（ebBRET）的生物传感器检测组成，其中包括12个不同的生物传感器。这些生物传感器可以测量质膜（PM）和早期内体区室（EE）受体激活时参与的受体近端事件，以监测含有SH2结构域的蛋白质介导的RTK下游信号传导，从而跟踪MAPK、Akt和PKC途径的激活。

这意味着，每个传感器可以在GPCR激活时跟踪一个特定的信号事件，并且在这过程中不会干扰受体和效应器的结构。基于此，Domain可以实现对GPCR和配体信号传导分析，加速药物研发进程。

Domain官网公布的数据显示，迄今为止，公司已经使用bioSens-All®平台分析了100多个野生型GPCR和2000多个变异GPCR。

在bioSens-All®平台的支持下，Domain成功研发了一个由几十种抗体组成的mAb库。在此情况下，Domain制定并启动了小分子/单克隆抗体研发计划，致力于为临床提供first-in-class和best-in-class的候选药物。目前，Domain在免疫肿瘤学领域的主要在研管线有4个。

Domain在研管线

M1069是Domain与默克联合研发的A2a/A2bR拮抗剂候选药物。它是一种口服的腺苷受体拮抗剂，旨在阻止腺苷在肿瘤微环境中的释放。

免疫细胞表面表达的腺苷（Adenosine，ADO）受体能够介导ADO的免疫抑制作用。此外，ADO参与细胞能量转移，并在各种信号转导途径中发挥作用，在某些情况下，ADO会导致某些抗肿瘤干预措施（例如化疗和放疗）的耐药性。

Domain做了一项临床前研究，这项研究旨在了解M1069联合抗PD-1单抗治疗自发黑色素瘤和乳腺癌小鼠模型的效果。结果显示，与单一疗法相比，该联合疗法降低了小鼠的癌症转移风险，并延长了它们的寿命。

目前，M1069处于I期临床试验阶段，用于评估M1069在无法手术切除的转移性或局部晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和临床疗效。

释放前列腺素E2（PGE2）是乳腺癌、结肠癌、肺癌等多种实体瘤在肿瘤微环境中释放的产物。PGE2是EP4受体（EP4R）的配体，它参与抗肿瘤T细胞的耗竭、癌细胞侵袭和血管生成的过程。PGE2由特定的酶合成，其中包括环氧化酶（COX-2）。而COX-2阳性肿瘤产生的PGE2会激活免疫细胞上的EP4R受体，进而导致免疫抑制状态。

DT-9081是一种口服的EP4受体拮抗剂。它通过阻断免疫细胞上EP4受体的激活路径，逆转某些肿瘤中由PGE2介导的免疫抑制。今年7月，DT-9081已获得欧洲专利局授予的专利。

Domain做了一项关于DT-9081疗效的临床前研究，该研究以多个同基因小鼠模型（包括CT26结直肠肿瘤模型和MCA205肉瘤模型）为实验体。研究结果表明，在多个小鼠模型中，DT-9081与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/抗CTLA-4）联合治疗能够显著激活免疫细胞的抗肿瘤活性。并且，在人类血液研究中，DT-9081能够让促炎和抗炎细胞因子释放的活性正常化。

目前，DT-9081已进入首次人体I期试验，该项试验名为“EPRAD”。EPRAD旨在评估DT-9081在晚期、复发或转移性实体瘤成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效，并确定DT-9081的最大耐受剂量和推荐临床剂量。

目前，首位患者已接受DT-9081给药。EPRAD预计于2025年7月完成。

CCR8是由Treg特异性表达的GPCR靶点。在肿瘤微环境中，Tregs通过抑制性细胞因子抑制效应免疫功能（T细胞和NK细胞）来促进自我耐受，从而限制抗原特异性免疫反应渗透到肿瘤内。在这过程中，Tregs充当抗肿瘤免疫细胞的“刹车”，限制了免疫细胞的抗肿瘤作用。

DT-7012是一种抗CCR8单抗。Domain的临床前数据显示，DT-7012在肿瘤微环境中存在高浓度CCR8的情况下，能够保留CCR8调节能力，并识别不同形式的CCR8。此外，作为单一疗法，DT-7012能够消耗肿瘤浸润性Treg，且可以诱导有效持久的肿瘤特异性记忆效应。

目前，DT-7012仍处于临床前研究阶段，其I期研究预计于2025年开始。

在肿瘤微环境中，由癌细胞、宿主免疫细胞和基质细胞产生的各种炎性细胞因子可以激活成纤维细胞，即癌症相关成纤维细胞（CAF）。CAF负责纤维化介导的免疫抵抗，它通过产生可溶性因子来促进癌细胞生长并抑制肿瘤免疫反应，最终影响肿瘤细胞耐药性并加速肿瘤进展和转移过程。

蛋白酶激活受体2（PAR2）是癌细胞和CAF表达的GPCR靶点。PAR2参与肿瘤增殖、免疫治疗抵抗和纤维化等多个过程。今年6月，Domain推出候选药物——PAR2的负变构调节剂（NAM），即DT-9045。

临床前研究数据显示，与目前市场上/临床上的PAR2拮抗剂相比，DT-9045不影响β-arrestin通路和配体诱导的受体内化，并且在炎症和肿瘤环境等典型的酸性pH条件下也能保持活性。同时，与免疫检查点抑制剂联合使用时，DT-9045可以增强抗PD-1药物治疗的抗肿瘤活性。

目前，Domain正在进行DT-9045的pre-IND（新药申请前）研究，并预计从2025年开始进行针对复发性或转移性实体瘤的I期递增剂量研究。

除以上4条管线外，Domain研发管线中还有未公开的GPCR靶点项目。此外，Domain分别与小野制药、辉瑞、Kurma Partners等药企合作开发了3个管线，分别是代谢疾病的GRCR靶向药物、罕见病靶向药物、CXCR4偏向激动剂。

Domain与其他药企合作的管线