发现抗抑郁新机制，耶鲁大学医学院专家获2023年国际心理医学奖

10月8日，耶鲁大学医学院精神病学系主任John H. Krystal博士荣膺美国国家医学院（NAM）颁发的2023年Rhoda and Bernard国际心理医学奖。

这一荣誉由Krystal与同事Dennis Charney博士和Husseini Manji博士共享。该奖项肯定了三人发现氯胺酮的快速抗抑郁效果，并确认了其对难治性抑郁症的疗效。正是基于这一发现，其衍生物艾司氯胺酮成为了50多年来FDA批准的首款具有新机制的抗抑郁药物。

John H. Krystal博士表示："这项发现改善了这么多人的生活，是非常有意义的。”这项工作源于耶鲁大学，源于康涅狄格州退伍军人事务部康州医疗保健系统（VA Connecticut Healthcare System），一个独特的神经科学和精神病学社区。

Rhoda和Bernard Sarnat国际心理健康奖由美国国家医学院每年颁发一次，始于1992年Rhoda和Bernard Sarnat创立的捐赠基金。该奖项旨在表彰在改善心理健康的基础科学、临床应用和公共政策方面取得杰出成就的个人、团体或组织，并附有奖章和20000美元奖金。

这些成就导致了对精神疾病的理解、病因、预防、治疗或治愈的进步，或者导致了精神健康的促进。根据提名标准的定义，心理健康领域包括神经科学、心理学、社会工作、护理、精神病学和宣传。每年，不结盟运动任命的甄选委员会根据反映Rhoda和Bernard Sarnat 理想的甄选标准审查提名。

John H. Krystal博士、Dennis Charney博士和Husseini Manji博士的研究结果发表于2000年的Biological Psychiatry期刊上。其证明，作为一种快速起效的抗抑郁药，氯胺酮能够在给药后数小时内改善症状，并在单次给药24小时内引发高临床反应率。研究人员还发现，氯胺酮可用于治疗耐药性抑郁症。

这是一种全新的抗抑郁机制，区别于治疗后数周内才能产生临床反应的传统抗抑郁药。

氯胺酮是一种受到严格管制的精神麻醉类药品，在医学临床上长期作为吸入麻醉剂使用。直到本世纪初，三位科学家的发现才解开其在抗抑郁领域的重要应用。

氯胺酮可作为大脑内NMDA受体的阻断剂，可以直接作用于谷氨酸能神经系统，改善大脑内的突触可塑性，恢复抑郁造成的大脑突触损伤，实现快速起效。用药后，几小时内能改善患者的情绪低落、自我评价低等负面症状，减弱患者自杀意念，对难治性抑郁症有治疗效果。但是，氯胺酮会造成分离性幻觉等副作用，极大地限制了临床应用。

近年来，越来越多研究发现氯胺酮可适用于难治性抑郁症，加速了临床药物获批。

通过模仿氯胺酮对NMDA受体的阻滞作用，科学家们研发了氯胺酮的右旋异构体艾司氯胺酮（Esketamine）。2019年3月5日，美国强生制药研发的Spravato鼻喷雾剂以“14：2”的投票结果获得美国FDA快速批准上市，用于治疗抵抗性抑郁症。

强生发布的新闻稿中提到，“与那些维持安慰剂和口服抗抑郁药治疗方案的患者相比，服用速开朗将难治性抑郁症患者复发的可能性降低了51％”。

作为FDA 50多年来批准的首款具有新机制的抗抑郁药物，Spravato也存在着众多质疑。据报道，投票反对批准艾氯胺酮的两名FDA小组成员表达了对该药物副作用、可能被滥用等问题的担忧。有研究人员公开表示担心Spravato长期使用可能产生成瘾等不良后果。

据医疗媒体STAT报道，五项Ⅲ期研究中，有两项试验结果积极。一项是针对65岁以下患有难治性抑郁症成年人的随机试验。接受药物治疗一个月后，大约70％患者的抑郁情绪缓解，安慰剂组这一比例略低，但超过50％；另一项是效果维持研究，即在短期研究中对Spravato有反应的参与者，被随机分配继续服用或改用安慰剂。

因此，FDA对Spravato的管控十分严格——“必须与口服抗抑郁药物联合使用，而且只能用于治疗对已有疗法产生抵抗性的、成年的、严重的抑郁症患者”。同时，FDA要求患者必须在官方认证的医疗机构中使用。换言之，患者需定期前往医疗机构，经过医生评估后监护使用。

FDA曾指出，Spravato可能会损害注意力、判断力、思维、反应速度和运动技能。临床试验中，患者最常见副作用包括精神分裂、恶心、血压升高等。为了避免副作用带来的不利影响，医疗机构给药后，必须对患者进行至少两个小时的监测，直至患者安全离开。

2020年8月，药物适应症范围被扩展，用于对有自残或自杀风险的重度抑郁症患者，完整疗程为每周两次，持续4周，之后评估治疗获益以确定是否需要继续治疗。

2019年12月，欧盟委员会授权速开朗与其他抑郁症药物联合治疗难治性重度抑郁症成年患者。2021年2月8日，适应症范围被扩展至与口服抗抑郁药联合用于成人重度抑郁症发作，用于快速减轻抑郁症状。

今年4月20日，强生公司在华制药子公司杨森中国宣布，旗下速开朗（盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂，SPRAVATO）获得中国国家药品监督管理局上市许可批准，用于与口服抗抑郁药联合，缓解伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者的抑郁症状。

报道称，速开朗是在中国获批的首个具有全新作用机制和给药方式的抗抑郁药物。

在中国，成人抑郁症的终生患病率为3.4%，而自杀意念或行为是抑郁症的主要症状之一。超过50%的中国抑郁症患者产生过自杀意念，23.7%的患者有过自杀行为。现有治疗手段起效较慢,从而导致抑郁症潜在的自杀风险时刻压迫着患者及其家庭。

据杨森中国公告，支持上市许可批准的两项关键全球临床III期研究表明，在伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者中，与安慰剂联合标准治疗（口服抗抑郁药）相比，速开朗®联合标准治疗在首次用药后24小时即观察到具有临床意义和显著统计学意义的抑郁症状改善。且在首次给药后4小时内，即可观察到对抑郁症状的改善获益。

这两项研究也表明，速开朗首次给药后4小时至25天内持续改善抑郁症状，且实现临床治愈（MADRS总分≤12）的患者比例高于安慰剂鼻喷雾剂联合标准治疗。