致力于神经退行性疾病早诊，北京尔瑞鑫悦基于外泌体靶向富集自动化平台开发国内首款PD无创血液检测产品

“我的脑子里，好像有块橡皮擦，人不可能永远幸福一辈子，我的记忆正在一点一点地消失。”这是2004年热播韩剧《记忆中的橡皮擦》中的经典台词，也是北京尔瑞鑫悦科技有限公司（下称“尔瑞鑫悦”）创始人&董事长马咏翔第一次了解神经退行性疾病阿尔兹海默症的契机。

尔瑞鑫悦创始人&董事长马咏翔

“剧中的女主角年仅29岁便被诊断为早期阿尔兹海默症（AD），无时无刻都离不开家人细致入微的照护，这样的状态也让我十分担心我自己、家人或者亲朋好友是不是也会罹患这种疾病。”马咏翔说。此后，马咏翔便四处拜访专家，希望寻找到能够在疾病早期阶段精准检测的手段，但让她沮丧的是，“当时整个市场上并没有任何针对阿尔兹海默症这一类神经退行性疾病的检测手段。”

但马咏翔并未放弃对这个领域的探索。几年之后，马咏翔下定决心离开已经工作了10年的跨国企业德国QIAGEN，与联合创始人李佳于2021年共同创办致力于通过外泌体技术实现神经退行性疾病等领域早期诊断和精准医疗的尔瑞鑫悦。

据《中国发展报告2020中国人口老龄化的发展趋势和政策》、国家统计局、The Lancet Public Health等发布的数据显示，截至2019年，中国AD患病人口超过1000万，预计至2050年，患病人口将达到4000万；目前国内PD（帕金森病）患者超过300万，预计到2030年将达到500万。随着社会老龄化加剧，PD/AD类神经退行性疾病呈现出患病率高、数量加速增长且患病人口年轻化的趋势。

“这种神经退行性疾病的发展趋势，意味着将会有巨大的临床需求。”在跨国企业多年负责区域销售的马咏翔敏锐地感觉到。这样前瞻性的视野，也体现在马咏翔的过往工作中。在德国QIAGEN工作期间，马咏翔负责过多个区域的销售工作，并实现所负责区域销售额连续多年40%的增长。马咏翔曾推动焦磷酸测序技术在检测甲基化中的应用，相关工作被写入脑胶质瘤临床指南，她的团队也是最早在国内开展CYP2C19基因多态性检测试剂研发工作的团队之一。此外，作为国内临床样本库理念和实践的推动者，马咏翔帮助过国内某顶级神经科特色医院搭建临床样本库，并推动建立了临床样本库标准。

离开QIAGEN后，马咏翔与十年好友李佳便开始组建核心团队。李佳毕业于中国协和医科大学临床专业，曾在中国医学科学院基础医学研究所刘德培院士组从事基因治疗研究工作，后在三甲医院工作13年，任职阜外心血管病医院分子医学中心等多个岗位，参与心脑血管危险因素筛选工作。同时，临床经验丰富的李佳后又加入跨国企业丹纳赫徕卡生物系统公司市场部，先后建立多个全流程解决方案，满足了客户需求。

从临床到市场，两位创始人深知企业需要兼顾临床、市场等方向的复合型人才，在马咏翔看来，“组建初创团队不仅要筛选出具有临床、市场等经验的合伙人和专家，还要考虑团队之间的契合度问题。”

据介绍，目前尔瑞鑫悦核心团队包括多位具备跨国公司工作经验的核心技术人员，包括多年探索神经退行性疾病并在国际知名期刊发表超20篇核心论文的试剂研发总监庞晓静博士，创立北京厚爱医疗、研发多项产品填补国内空白的设备研发总监严书明，曾任职美国丹纳赫医疗集团徕卡生物系统中国区战略与创新高级经理的商业拓展总监余进博士，曾担任徕卡生物系统公司数字病理产品经理的市场&战略项目总监吴俊博士等。

1983年，加拿大魁北克省蒙特利尔，麦吉尔大学生物化学系教授Rose M. Johnstone研究小组在体外培养的绵羊红细胞上清中发现外泌体，被视为细胞代谢中废物的一部分。随着生物学领域对外泌体不断的挖掘和发现，外泌体在药物递送、液体活检、肿瘤治疗、医疗美容等领域展现出广泛应用的潜力。

从活细胞中分泌出来的外泌体，携带多种DNA、RNA和蛋白等多种成分，在患者血液、尿液、腹水胸水等体液中广泛存在，能在低温条件下稳定保存。因此，外泌体成为继游离DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）之后液体活检领域的“第三驾马车”。据不完全统计，全球约有40多家外泌体治疗和诊断的创新企业，推出成熟的外泌体液体活检产品的寥寥无几。

外泌体液体活检的难点之一就在于靶向富集。据介绍，现有外泌体富集技术大多只能对总外泌体进行提取和纯化，难以特异性地对特定细胞或组织来源外泌体进行二次富集和定向捕获，“这就导致不能够精准反映特定器官的疾病状况。”

为了解决这个问题，尔瑞鑫悦开发外泌体靶向富集技术，研发出国际首台、已申报多项国内及国际专利的自动化外泌体靶向富集平台。尔瑞鑫悦通过自动化设备实现富集过程的标准化，从而避免手工操作偏差，提高外泌体富集的可重复性，“量产后的自动化设备将做到集成化高、体积小、通量大，不仅可以应用于临床检测，还可作为生命科学领域强有力的研究工具，应用至科研场景，助力临床进行转化，获取更多临床应用价值。”马咏翔介绍道。

基于此技术路径，尔瑞鑫悦打造了外泌体靶向富集平台，可对临床样本中的特定来源的外泌体进行纯化。该平台可兼容化学发光、ELISA、单分子检测等多种检测平台，实现多种疾病的临床检测与科学研究。

外泌体应用在液体活检中的第二个关键点，就在于外泌体标志物的发掘中。大部分资源有限的初创企业很难拿到足量的临床样本对外泌体相关标志物进行挖掘和验证，也就进一步导致外泌体相关的体外诊断产品开发困难。

2012年，加州大学UCSF医学中心Goetzl教授等发表的一篇文章中报道了富集来源于神经元的外泌体的工作，并开启了其中的标志物与AD关联的相关研究。2020年，宣武医院贾建平团队通过临床研究证实，神经元来源外泌体中AD病理相关标志物变化与脑脊液中对应标志物变化一致，“这证明了血液神经元外泌体可以代替脑脊液作为AD疾病的检测物。”

在神经退行性疾病的临床应用中，主要有神经影像检查、脑脊液生物标志物检测两种相对成熟的检测技术。但对于进行大规模检查，这两种技术都存在一定的局限性。神经影像检查价格相对高昂，而脑脊液需要通过腰椎穿刺进行样本采集，具有一定的侵入性。

因此，如果要阻止或延缓疾病的进程，需要更加便捷和更加经济的手段对神经退行性疾病的进行早期诊断。“用血液中的外泌体检测来代替腰穿脑脊液检测，能够显著提高技术的可及性和患者的已从性，同时还能丰富方案检测指标种类，形成辅助诊断套餐，通过自研以降低成本，以形成总体解决方案。”马咏翔说。

据介绍，尔瑞鑫悦已布局多个诊断产品管线，其总外泌体提取试剂盒与神经元外泌体提取试剂盒已于2022年取证上市。目前，尔瑞鑫悦已完成国内首款PD无创血液检测产品，并已通过北京市创新医疗器械审查，正在进行注册性临床试验。

“PD辅助诊断试剂盒是利用血液神经元来源外泌体中α-突触核蛋白作为生物标志物进行研发的体外诊断产品，能够辅助医生诊断对处于临床早期PD的患者进行诊断。在我们完成的预试验中，其对于早期PD（H&Y分级≤2.5）灵敏度和特异性均超过80%。此外，我们意外的发现，这个试剂盒对于特发性快速眼动综合征的患者的检测也表现出了一定的性能，其灵敏度和特异度也达到了70%以上。”马咏翔介绍

除PD无创血液检测产品外，尔瑞鑫悦同时在推动全自动外泌体靶向富集设备的研发及AD、MCI等疾病的辅助诊断产品的研发。

“目前，几乎没有任何对神经退行性疾病的早期筛查诊断，诊断出来的结果大都已经发展到中期或者晚期，干预的效果大幅度下降。另一方面，我们也亟需为神经退行性疾病正名，用早期诊断来改变‘老年痴呆’这一类的污名化现象，帮助临床医生更早介入疾病进展、制定临床方案、进行患者全流程管理，从而阻止或延缓疾病进程。”马咏翔说。