2期临床未达主要终点，市值缩水大半，神经药物领头羊如何翻身？

Praxis Precision Medicines是一家开创中枢神经系统（CNS）疾病疗法的生物制药公司。2020年5月，黑石领投超1亿美元让这家新锐公司进入行业视野。7月，Praxis Precision再完成1.1亿美元C轮融资。10月完成IPO，收盘价较发行价上涨46.32%，市值达10.22亿美元。

深耕CNS药物多年，Praxis Precision多款药物已进入临床阶段，原本有多个备受期待的里程碑事件。但2022年6月，Praxis Precision在研抗抑郁药物PRAX-114临床试验失败，管线被砍，股价暴跌。今年3月，治疗原发性震颤的Ulixacaltamide 2期临床试验未达到主要终点，第二天盘前交易股价再跌47%。

祸不单行，Praxis Precision约20%的现金储备还存在硅谷银行里。

背水一战，Praxis Precision要怎么走下去？首先，Praxis 不会让中期失败阻碍其原发性震颤计划，虽然它的主要候选药物Ulixacaltamide，一款选择性 T型Ca2+通道抑制剂未能达到显著性差异的主要终点，但 Praxis 集中精力进行分析，以证明进一步开发的必要性。

2b期临床试验“失败”，Praxis就从这一轮的复盘开始。

Ulixacaltamide的特色性在于针对T型Ca2+通道中的CACNA1G基因，以阻断T型Ca2+通道的异常放电。

T型Ca2+通道突变与家族性ET基因（CACNA1G）相关

图源：Praxis

大量研究表明，小脑-丘脑-皮质（CCT）回路中的异常爆发性放电和振荡活动是ET的主要驱动因素。T型Ca2+通道在CCT回路中起控制强直性放电和爆发性放电直接的切换作用。当T型Ca2+通道电导增加时（如CACNA1G基因突变），通道活性将增加、异常爆发性放电增加。

这意味着，阻断T型Ca2+通道将影响CTC回路，使放电正常化，可提供可能的ET治疗。

ET和PD患者的CTC回路突发性放电与震颤相关

图源：Praxis

临床前动物试验和1期临床结果表明，Ulixacaltamide能够对T型Ca2+通道阻断的生物标志物产生强烈且一致的影响，降低其功率并减少震颤。2a期试验表明，Ulixacaltamide在一定剂量下可以减轻ET的震颤症状，14天的疗效量表评分平均降低了2.83分，相当于上肢震颤幅度降低了42%。

但进入2b期临床试验，Ulixacaltamide的临床推进计划却遭遇了阻碍。

Ulixacaltamide的2b期临床试验是一项随机、双盲、安慰组对照试验，试验组每日使用一次60mg或100mg的药物，评估56天后的疗效、安全性和耐受性。Ulixacaltamide的耐受性良好，且没有发生与药物相关的严重不良事件。

疗效方面，接受药物的试验组在主要终点mADL(日常生活活动能力量表）表现出更好的改善疗效。在次要终点——临床总体印象严重程度（CGI-S）和患者总体印象变化（PGI-C）同样显现出良好的改善疗效，且评分达到了次要终点的统计显著性差异（p=0.026）。

换言之，Ulixacaltamide表现出良好的疗效。那“失败”发生在哪里呢？

未完成的指标是——主要终点的统计显著性差异（p=0.126）。这一数据代表着，安慰剂与药物等效的概率仍大于或等于12.6%。

但在一份公开文件中，Praxis将这一原因归咎于FDA改动的疗效量表。

Ulixacaltamide的2a期疗效量表（左）与2b期疗效量表（右）对比

图源：Praxis

与2a期疗效量表相比，FDA删除了“社会影响”，添加了“手写笔迹”和“画螺旋线”两项测试，并将总分值由48分降低为42分。Praxis采用原疗效量表进行数据计算，其结果达到了统计显著性差异（p<0.126）。

运用2a期临床量表得到的试验数据结果（p<0.126）

图源：Praxis

为什么会存在这样大的数据差异？要从“手写笔迹”和“画螺旋线”的指标说起。

由于精神类疾病患者受安慰剂影响效果较大，此类疾病疗效量表常常会引入一些客观指标，例如在1期临床中的生物标志物测量、2期临床中的“画螺旋线”。在此之前，“画螺旋线”也曾作为Ulixacaltamide的测量指标之一，只是未计入正式试验的疗效量表中。

Ulixacaltamide在2a期临床中的“画螺旋线”结果

图源：Praxis

Praxis认为，原因在于“手写笔迹”和“画螺旋线”测试均为目标型运动，可能受到另一种潜在疾病变量的影响——意向性震颤（IT）。由于IT与ET的临床表现相似，患者诊疗过程中存在误诊可能，也存在同时患有ET和IT的可能。

IT只有在定向或目标型运动中才会发生，静止时不会发生。重要的是，与ET发病机制不同，IT通常只与小脑功能障碍有关，一般认为是小脑、皮层和脑干之间的反馈机制受损。Ulixacaltamide阻断T型Ca2+通道无法对其产生疗效。

Praxis表示将在未来的试验中考虑同时患有IT和ET的患者变量，到这里算是对2b期试验失败给出了较为完善的解释。同时，Praxis正保持与FDA的沟通，于第四季度启动治疗ET的3期临床研究。

但是，股民们才不会听取解释。受到2期临床未达到主要终点的影响，Praxis的股价腰斩，由每股2.92美元跌至触底的1.53美元，当日成交达3467万。

第二步，Praxis增发股票，缓和棘手的资金问题。

2023年3月，当时Praxis 预计现金将持续到2024年第一季度。6月22日，Praxis完成5515万股股票增发，每股公开定价0.95美元。同时发行与融资认股权证，可购买最多705万股普通股，价格为0.9499美元。这笔超额配股权融资给Praxis带来了6330万美元的净收益。

Praxis的股票增发与不断投入的底气从何而来？先看公司的管线基本面。

首先在于主要管线Ulixacaltamide的可预期未来。在6月的公开披露中，Praxis表示将在今年第四季度开启3期临床注册，预计将在2025年申请NDA。吸取2b期教训，Praxis在3期计划中做了改进，包括设置一个平行组研究和一个随机撤药研究以验证药物有效性、且接受了使用修改后的日常生活量表11(mADL111)。

与此同时，Praxis的储备管线进展乐观。治疗局灶性癫痫的PRAX-628管线预计于第四季度开启2期临床；治疗两类单基因癫痫病的PRAX-562已获得FDA和EMA的ODD（孤儿药资格）、FDA的RPD（罕见儿科疾病资格）认定，已进入临床阶段。管线布局显示，除进入临床阶段的4条管线外，Praxis还有6条临床前在研管线。

除此之外，Praxis还走起了分散押宝的路线。联合全球小核酸药物龙头Ionis Pharmaceuticals合作研发PRAX-222、与全球生物制药巨头优时比（UCB）合作研发PRAX-020，潜在期权费和里程碑付款高达1亿元。

且增发股票的资金注入后，Praxis的现金储备将足以支持至2025年第一季度。

这些都意味着，Praxis还有机会。

管线布局要归功于其成熟的研发逻辑——沿着创始人的癫痫功能遗传学和基因组学研究，专注于“神经元兴奋状态和抑制状态不平衡为特征”的CNS疾病。成熟且聚焦的疾病路线能够最大限度集中研发资源与团队。

Praxis的联合创始人均为神经学科和人类遗传学研究领域的领袖科学家和临床医生，带领业界不断扩展CNS领域的致病靶标、遗传学和生物学理解。

Reddy博士是一名神经病学家，在哈佛/麻萨诸塞州总医院从事学术医学工作。同时他也是黑石生命科学的风险合伙人和高级顾问，曾任Biogen高管、Third Rock Ventures合伙人。

David Goldstein博士曾担任哥伦比亚大学基因医学研究所所长兼遗传与发展系教授。他的主要研究方向是人类遗传学，包括癫痫基因Epi4K的发现和表征。

目前兼任Praxis首席科学官的Steven Petrou博士是墨尔本大学弗洛里神经科学与心理健康研究所主任及系主任、离子通道和人类疾病实验室负责人。Petrou教授是罕见小儿癫痫等离子通道神经疾病领域公认的领导者。他发表的跨学科研究集中在癫痫的功能遗传学和基因组学，疾病机理的阐明，最早的遗传性癫痫动物模型开发。

资深生命科学投资人、临床医生与CNS遗传领域科学家的组合、重视研发的团队都是公司的基本面，为Praxis潜心研发，持续推进临床管线铺设了基础。

根据公开资料，Praxis现已拥有2个专有开发平台和10个潜在药物管线——小分子平台Cerebrum^TM的6条管线和反义寡核苷酸（ASO）平台Solidus^TM的4条管线。

Praxis管线布局

图源：Praxis

Ulixacaltamide的首个适应症特发性震颤（ET，又称原发性震颤）是最常见的运动障碍之一。根据《中国原发性震颤的诊断和治疗指南（2020）》，ET在人群中的患病率约为0.9%，并随着年龄增长而提高，65岁以上老年人群患病率约为4.6%。ET临床表现为双上肢的动作性震颤，可伴有下肢、头部、口面部或声音震颤，干扰日常生活并可能导致工作能力受损。

目前ET的疗法有药物治疗和手术治疗两种。由于深部脑刺激或聚焦超声丘脑切除术的侵入性和不可逆，许多患者不会选择手术。一线治疗药物包括普萘洛尔（肾上腺素β受体阻滞剂）、扑米酮（抗癫痫药物）和阿罗洛尔（第3代β受体阻滞剂）。但现状是，40%的患者由于药物疗效和耐受性有限而在2年内停止用药。广大的ET患者群体存在着大量未满足的关键需求。

这一调节CCT回路的疗法还有可能作用于帕金森病的中丘脑-肾上腺皮质通路失衡，具有非多巴胺能治疗帕金森病患者运动功能的潜在应用。

局灶性癫痫是起源于大脑一侧或某个区域并影响身体一侧的局部癫痫疾病。局灶性癫痫是最常见的癫痫类型，约占癫痫病例的60%，仅在美国就影响了约200万人。

PRAX-628选择了一个全新的未公布治疗靶点，通过精确调节生物物理学的“杠杆”来恢复神经活动，包括：

1-减少功能性促兴奋通道功能，抑制持续性电流

2-动态阻断高活性通道，包括抑制电压相关电流和依赖性电流

3-降低对稳态峰值电流的效益，在低活性期间保持渠道的可用和通畅

临床前及临床试验数据表明，PRAX-628对功能态Nav通道具有高度选择性。同时，与Cenobamate相比，PRAX-628在健康人体试验中表现出良好的安全性和耐受性。这一耐受性包含了广泛的浓度范围，提供了更大的潜在治疗范围。Praxis预计于今年第四季度开启PRAX-628的2期临床试验。

PRAX-562是一款治疗SCN2A单基因癫痫病（SCN2A-DEE）和发育性癫痫性脑病（SCN8A-DEE）的选择性Na通道抑制剂。SCN8A-DEE是一种与发育障碍相关的癫痫，由于SCN8A基因突变引起。这类患者会遭受反复发作性的癫痫发作，最早可开始于出生第一天，每日发作可达数十次。这类DEE通常具有耐药性，对目前的治疗方案反应不佳。

Na通道正常状态（左）与病理性突变（右）

图源：Praxis

Na通道蛋白控制着钠离子流入神经元，产生细胞通讯的电信号。研究表明，SCN2A基因和SCN8A基因的病理性突变将影响Na通道蛋白，进而产生持续性Na电流（INa）。INa是DEE及一些CNS疾病中病理性持续兴奋状态的关键驱动因素。

临床前及临床试验数据表明，PRAX-562对致病性的Nav通道具有高度选择性，且安全性与有效性良好。Praxis称，PRAX-562在体外试验中表现出同类最佳的治疗作用。PRAX-562已获得FDA的ODD（孤儿药资格）和RPD（罕见儿科疾病资格）、EMA的ODD。目前正在进行2期EMBOLD研究，预计于今年第四季度公布数据。

PRAX-222是针对SCN2A-DEE的反义寡核苷酸（ASO）药物。SCN2A-DEE是由SCN2A基因突变引起的癫痫病，目前尚无批准的针对性治疗方法。尽管具有一些抗癫痫药物干预疗法，但超过70%的早发型SCN2A-DEE患者仍有无法控制的癫痫发作，约75%的患者存在严重的智力障碍。

PRAX-222的调节作用将使SCN2A基因恢复到标准状态。在体外，PRAX-222已被证实可以下调SCN2A基因的mRNA表达和蛋白质水平。

SCN2A病理状态（左）PRAX-222作用于SCN2A恢复正常状态（右）

图源：Praxis

小鼠模型试验的数据表明，PRAX-222能够显著减少癫痫发作减少、改善行为和运动，提高存活率。同时，PRAX-222可重复给药，延长生存获益。Praxis认为，PRAX-222的高耐受性可为患者根据病情发展提供初始剂量和递增剂量，更好实现临床疗效。

该药物已获得FDA的ODD和RPD、EMA的ODD。PRAX-222项目正在与全球小核酸药物龙头Ionis Pharmaceuticals合作进行。今年第二季度将公布其初始剂量组的EMBRAVE临床研究结果。

2022年12月，Praxis与全球生物制药巨头优时比（UCB）宣布合作研发治疗KCNT1基因突变型癫痫的PRAX-020管线。这一合作将使UCB获得该小分子候选药物的全球开发许可和独家商业化权利。Praxis将从UCB获得预付款，未来潜在的期权费和里程碑付款总额高达1亿元。

此外，用于治疗PCDH19基因突变型癫痫的PRAX-080、治疗SYNGAP1基因突变型癫痫的PRAX-090可能于2023年正式推出。

截至7月25日，Praxis股票价格跌至每股1.04美元，市值缩水至1.24亿美元。但是在生物技术行业，也不乏触底翻身的案例。

Praxis能否跑出多种病因影响下的癫痫新疗法，动脉新医药将持续关注。