改良新药+制剂平台双核驱动，这家药企如何突破难溶药物成药“天花板”？

据统计，70%—90%的新开发小分子药物为难溶性药物，面临成药性差的难题；40%已上市小分子药物为难溶性药物，存在改良的空间。难溶药的成因主要有两个：分子的熔点较高和疏水性强。分子熔点较高的药物就像一盘砂粒，分子疏水性强的药物则像水面上的油脂，两者在多数试剂中的溶解度都较低，从而导致药物口服后吸收差。

如果难溶药物仅含有一个成因，目前许多公司都有一定的解决办法，例如采用固体分散体技术解决分子熔点较高的难题，利用自乳化技术解决分子疏水性强的难题。

但这只解决了“一维”的难题，事实上目前许多NCE（新化学合成药物），甚至于PROTAC类的分子存在“双高（熔点高且疏水性强或LogP高）的特点”，目前普遍的制剂技术无法同时解决这两个问题，相关药物的生物利用度极低。生物利用度差也许不是药物开发面临的最大挑战，但它很可能是最普遍的挑战，对药物的成药性起着至关重要的影响。

面对这一普遍存在，却又尚无有效解决手段的难题，药欣生物给出了答案。

药欣生物由国际知名的药物制剂专家王泽人博士创办，是一家以高端制剂技术平台为核心，专注新药和改良型新药研发和产业化的生物技术公司，拥有先进的专利技术和成熟的开发体系，能够为合作伙伴提供高附加值医药产品的开发，并可满足中国和美国双报。

参加工作前，王泽人师从现代药剂学、物理药学奠基人之一的William Higuchi 教授。William Higuchi 教授将曾经以经验主义为主导的药学研究领域注入了理性的科学思考与设计，参与提出并奠定了 Higuchi 方程在制剂与药物扩散的基础地位。

在创办药欣生物前，药欣生物董事长兼CSO王泽人曾就职于诺华、卫材、勃林格殷格翰等多家知名跨国药企，一直从事创新药物及制剂开发，并逐步成长为制剂领域专家和公司制剂开发部门的高管。回国前，王泽人曾是勃林格殷格翰北美区域的制剂研发负责人，负责北美制剂开发部门，参与公司研发战略的规划，曾主导恩格列净等重磅药物的开发（2022年全球销售额82亿美金）。

深厚的学术积累和丰富的产业经验，促使王泽人后来在国内最早成立了物理药学部门，用于药学研究。也得益于此前的工作经历，奠定了王泽人在药物开发方面的国际视野以及对企业发展方面的布局和策略的深入思考和实践。

药欣生物董事长兼CSO王泽人，图源药欣生物

2016年药欣生物总部在深圳成立，“那时我们看到国内的制剂行业注重‘工业药剂’，凭经验开发，缺乏从‘物理药剂’的角度进行理论性和系统性的深度研究，很多品种难以实现规模化、产业化和国际化，缺乏具有国际影响力的自主创新高端制剂产品。”王泽人回忆。

随着对具有临床使用缺陷药物的改进而产生的市场增长，高端制剂在提高新药开发成功率、延长已上市产品生命周期、提升产品附加值等方面的价值成为共识。高端制剂领域开始变得热门，行业发展的痛点也愈发凸显：

在早期筛选过程中，一些表现优秀的先导化合物，如果仅是溶解度很低，口服吸收差，是否继续研发？这是企业经常需要面对的抉择。因为继续开发意味着生物利用度可能会很低，在研发路上将会挑战重重：在临床前的药效研究中可能无法达到显效的血药浓度，或者由于吸收差而血药浓度在高剂量达到吸收平台，血药浓度上不去，无法达到展现毒理作用的血药浓度，无法观察真正的安全窗口。

而勉强进入到临床开发阶段表现为：达到治疗目的就需要加大摄入的剂量、API成本增加、过量使用助溶剂和赋形剂、个体差异的副作用、患者依从性差，血药浓度上不去，药效和安全窗口无法评价，无法确定量效关系，进食/禁食时生物利用度波动变化很大等等。

只有在早期就介入难溶药技术，与PK、毒理、API小试开发同步进行开发和优化，才能够对候选化合物起到一定的挽救作用，降低开发风险和成本。

目前市场上就存在很多药物有各种口服吸收上的问题，造成产品剂量高，病人服药后吸收的差异大，食物和抗酸药等对于药物的吸收有干扰，进而在临床应用上存在各种缺陷，包括引发严重不良反应。

“在我看来，化合物难溶造成的药物开发痛点是长期存在且未解决的。其市场空间很大，还没有哪个细分领域的特定技术能够全面解决，虽然具有挑战，但也充满了机遇。”王泽人告诉动脉新医药。

围绕药物开发瓶颈，药欣生物形成了先进的制剂技术和平台，在新药和制剂改良开发方面形成了独特的产品布局。发展至今，药欣生物已经在苏州设立了高端特色制剂中试生产基地，在美国康州设立了办公室，便于在美国开展临床注册和BD业务。

与大多数回国的产业专家一样，在公司成立初期，王泽人团队也面临着企业定位的问题，是满足于开发出几款优秀的药物，还是要厚积薄发，花费大量的时间和资金成本打造具有全球竞争力的应用平台？

“我回国的初衷是在中国大环境的支持下，按照我们所看到的未被满足的临床需求，并结合我们所掌握的技术优势做自己的产品。‘患者优先’是我们的初心、‘引领产业’是我们的一点野心。如果仅仅是想着赚钱，我也许就不会辞职回国了。”王泽人告诉动脉新医药。

但是医药企业在商业化之前都需要大量的资金投入，坚定了目标之后，药欣生物在评估后也做了一些平衡，通过合作开发项目获得一部分资金的支持。直到2016年资本进入药欣生物后，公司的商业模式和生存危机之间的矛盾才得以化解。目前，药欣生物已持续获得了众多资本的青睐，先后完成多轮数亿元融资，投资方包括国新启迪、华泰紫金、凯泰资本等。

在资金的支持下，药欣生物开始围绕创新药开发、改良新药开发领域均存在痛点的多个制剂领域布局，在难溶药领域进行技术和产品的开发，从固态表征、关键辅料、配方和工艺开发等，药欣生物做了详细的研究和一系列创新。

图源药欣生物

“医药研发成果的放大转化的核心是剂型和给药途径的设计，许多技术在实验室里都没问题，但是在后期工艺放大时都会面临各种问题。得益于我的学术背景和产业经验，药欣生物的制剂开发策略是以理论为指导，从物理药剂的原理出发，研究原料药、辅料、制剂产品的各种理化、机械、生物性质，推进制剂开发，完善制剂工艺。我们所开发的制剂产品讲究可商业化生产，讲究制剂工艺和产品的稳定可靠。”王泽人告诉动脉新医药。

针对难溶药因生物利用度低，难以成药或不可成药这一痛点，应用喷雾干燥制备固体分散体是目前最流行的解决技术之一。但也存在其应用的局限性，比如面对“砂粒”分子存在的挑战，国际上多个公司都持续在为改进喷雾干燥而努力。

药欣生物在难溶药开发技术领域的积累和持续探索突破了现有技术天花板，已成功拓展了喷雾干燥技术应用的深度和广度，达到国际领先水平。

其基于物理药剂学理论，通过优化的多组分配方，结合特殊工艺的新一代喷雾干燥助溶技术（SpraySol™技术），不仅解决了砂粒型、油脂型特征的难溶分子，对兼具二者特征，目前业内还没有成熟解决方案的极难溶小分子化药以及PROTAC和分子胶等“双高”创新药物以及高端儿童制剂等的口服制剂开发，仍然适用。其需求强，前景广。在药欣的产品管线中，已有多个高技术壁垒、高市场规模的该类分子正在开发中。

与传统喷雾干燥无定形固体分散体相比，应用SpraySol™技术平台开发的制剂在大鼠和比格犬和临床人体内的吸收显著增强，食物效应显著降低。SpraySol™技术可以解决普通制剂技术所面临的体内吸收低，PK曲线差的瓶颈，提高NCE分子的成药性。

除了SpraySol™技术平台外，药欣生物目前还建立了皮肤局部给药技术平台以及舌下药物速释、口腔崩解技术平台、布局小核酸制剂开发平台等前沿制剂新技术平台。

基于技术平台，药欣生物铸就了一系列的专利护城河，目前共申请10项PCT系列发明专利，进入国家62项，授权23项。同样，也得益于此前数年不断打磨和优化技术平台，药欣生物的管线从立项到进入临床通常只需要1年到1年半的时间，预计将来可快速走向市场。

目前，药欣生物在产品开发方面主要有两大策略：新剂型新药开发，利用先进的制剂技术平台和专利制剂技术，开展特色高难改良型新药的开发，提高目标药物的生物利用度和安全性，改善患者用药依从性；新适应症新药开发（老药新用），依托药欣生物国际化的科学顾问和BD团队，发挥公司科学转化项目评估体系优势，开发未满足临床需求的药品。

在管线开发方面，药欣生物由国际制药高管和科学家领导，在CMC和临床开发方面具有出色往绩，在中国和美国均有产品进入临床阶段，目前有3个产品在美国临床，1个产品在国内临床，预计明后年将有2个市场规模很大的产品管线进入提交NDA阶段。

在转化医学方面，药欣生物在国内拥有一支由王炼博士带领的科学转化团队和数位海外科学、临床顾问。王炼曾任雅培、勃林格殷格翰公司高管和项目负责人，在转化医学领域拥有丰富的产业经验，“改良型新药的风险仍在，这需要我们转化团队在早期进行专业的筛选和储备，相关的评估和挑战会伴随这个项目的整个研发生产过程。有时候及时止损比盲目的往前走更重要。”

在平台建设和拓展应用方面，药欣生物已建成高技术壁垒喷雾干燥SpraySol™为核心的高端制剂研发中试生产平台，以承接管线的研发与产业化。该平台是一个针对不同难溶化合物开发的系统解决方案，是对化合物的鉴别、小试、中试、临床前评价、临床评价、商业化生产全链条打通的开发流程。药欣生物具备了为国内外生物医药公司的小分子难溶药制剂开发提供成熟的一体化平台的条件，也为药欣生物另辟蹊径布局高端制剂赛道的业务带来了便利和优势。

图源药欣生物

“我们并不是单纯的帮助其他药企去扩大生产，而是基于我们的技术平台，以一种合作的方式帮助其他医药研发企业改进他们的制剂技术，提高产品的生物利用度，解决成药性难题。为此我们引进了药物制剂领域拥有27年研发、管理、顾问经验的Deepak Hegde博士担任高级副总裁，全面负责公司产品后期技术开发、商业化生产和统筹外部项目开发合作战略。”王泽人介绍。

展望未来3-5年，王泽人博士表示，药欣生物一方面将会加快推进HLK-1001、HLK-1004等非常具有市场规模和临床改良价值的管线，为乳腺癌、白血病患者等带来更优的改良新药。

目前，HLK-1001已完成Pilot临床研究及放大工艺验证；HLK-1004项目自今年一季度获得FDA IND许可，目前已完成Pilot临床研究，数据符合预期，这两个项目均可通过简化临床预计2024年提交FDA上市申请，另有2-3个完成IND申报。

另一方面，公司将进一步拓展管线，新适应症产品的开发也紧锣密鼓，除已处于临床阶段用于治疗银屑病的HLK-6002，围绕皮肤病黄褐斑、炎症性肠病IBD等特色管线的数据也令人激动，也更具想象空间。

关于药欣生物的核心技术平台SpraySol™，药欣生物除用于储备自主产品开发，加快完成喷雾干燥中试生产平台建设，完成从研发到高端制造的闭环，还会积极建立外部合作，和产业链上下游伙伴共同推进基于喷雾干燥的难溶药技术的应用与发展。目前，可能达成公司第二个SpraySol™技术平台的对外合作与授权正在洽谈过程中。

同时，药欣生物还将进一步升级迭代平台技术，其中一个重要方向就是应用AI来模拟分子力场的参数，建立药物和不同辅料在溶出和溶解的模拟过程，提高配方筛选和工艺优化效率，以及大幅节约成本。

为了加速产业化进程，药欣生物目前也在积极筹备下一轮融资。