新一代BTK抑制剂捷报频传，从泽布替尼看中国创新药发展

近日，百济神州自主研创的新一代BTK抑制剂泽布替尼（百悦泽）荣获2023年瑞士盖伦奖“最具创新性的新型抗肿瘤药物”，再次力证其创新引领性。盖伦奖旨在表彰在生命科学领域为改善人类健康所做出的杰出科学创新，目前在美国、瑞士等10余个国家相继设立奖项，在世界范围素有“生物制药领域诺贝尔奖”的美称。

2019年，泽布替尼成为首个获FDA批准的中国创新抗肿瘤药物，其首个适应症被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，实现“零的突破”。自此之后，泽布替尼的循证之旅“一路开花结果”，在全球多个国家斩获多项B细胞类恶性肿瘤领域新适应症，覆盖慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）等重要适应症。截至目前，泽布替尼已在全球超过65个市场获批上市，成为中国创新药走出国门当之无愧的典范。

2023年5月6日，百济神州发布公告，宣布泽布替尼相关四项注册申请获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，其中包括两项新增适应症的上市许可申请和两项附条件批准转为常规批准的补充申请。

上述提及的泽布替尼获批的两项新增适应症为新诊断的成人CLL/SLL患者和新诊断的成人WM患者。基于这两项新适应症的获批，泽布替尼成为中国目前唯一获批一线治疗CLL/SLL和WM适应症的新一代BTK抑制剂，将进一步扩大受益人群，惠及更多中国患者。与此同时，在本次适应症更新中，NMPA同时将泽布替尼附条件批准的既往至少接受过一种治疗的成人CLL/SLL和WM患者适应症转为常规批准。

B细胞淋巴瘤是常见恶性肿瘤之一，其中主要亚型慢淋、华氏巨球蛋白血症等惰性B细胞淋巴瘤这类血液肿瘤好发于老年人，且发病率会随着年龄增长而升高。随着我国人口结构的老龄化，这些血液肿瘤在中国的发病率也在逐年增高。以泽布替尼为代表的BTK抑制剂的问世，为B细胞淋巴瘤患者提供了新型靶向治疗的可能。BTK抑制剂不仅能显著延长患者的生存期，更能让患者免受化疗的痛苦，迎来更好的生活质量。

泽布替尼在全球范围内开展了广泛的临床试验项目，作为单药或与其他疗法联合治疗多种B细胞恶性肿瘤。此次泽布替尼获批用于治疗新诊断的CLL/SLL适应症主要基于一项随机对照、全球多中心3期临床研究（SEQUOIA研究）。研究结果显示，泽布替尼在无del(17p)的初治CLL/SLL患者24个月无进展生存（PFS）率显著优于苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）组（85.5% vs 69.5%；HR 0.42，P<0.0001）^[1]。

在WM患者中开展的首个也是唯一一个WM领域的BTK抑制剂头对头Ⅲ期临床研究（ASPEN研究）是此次泽布替尼获批用于治疗新诊断的WM适应症的主要依据。研究结果显示，患者接受泽布替尼或伊布替尼治疗，不论患者是否伴有CXCR4突变，接受泽布替尼治疗均带来更高的非常好的部分缓解+完全缓解率（36% vs 22%；P=0.02），且泽布替尼组42个月PFS率更优（78.3% vs 69.7%）^[2]。

另外，在复发/难治性（R/R）CLL/SLL中开展的最大规模的头对头全球多中心Ⅲ期临床研究（ALPINE研究）中，接受泽布替尼治疗的CLL患者24个月PFS率较伊布替尼组显著更优（79.5% vs 67.3%；HR 0.65，P=0.0024）。同时在总缓解率（ORR）方面，泽布替尼较伊布替尼也取得了优效性结果（86.2% vs 75.7%；P=0.0007）^[3,4]。该研究也第一时间在全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》发表。

基于其出色的循证医学证据，泽布替尼已获得《美国国立综合癌症网络（NCCN） CLL/SLL指南（2023 v2版）》、《NCCN WM/淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）指南（2023 v1版）》Ⅰ类优先推荐，并被《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南（2023版）》列为一线及R/R CLL、WM、MCL治疗的I级推荐，成为获得NCCN指南和CSCO指南双重优先推荐的新一代BTK抑制剂[5,6,7]。头对头研究的优效性数据以及众多中外指南的一致性优效推荐，充分证实了泽布替尼“同类最佳”的品质，中国创新药首次真正的站在全球学术之巅。

在泽布替尼不断积累循证的同时，得益于我们医保政策的优化，其在上市后首年即成功纳入国家医保目录，以全球最低的价格造福中国B细胞恶性肿瘤患者，充分体现了中国创新药企造福中国患者的初心，无论从国家、药企还是患者角度，都具有重要意义。

首先，对患者而言，泽布替尼快速进入医保，最大化提高患者可及性，使广大淋巴瘤患者以更实惠的价格接受到最高品质的BTK抑制剂的治疗，最大程度改善治疗结局的同时，也大大减轻了疾病负担。这也让泽布替尼快速成为了中国临床医生BTK抑制剂治疗的优选。上市至今，泽布替尼已经造福了超过6万名B细胞淋巴瘤患者，帮助这些患者获得了更长的生存和更好的生活质量。

其次，泽布替尼作为我国首个自主创新的BTK抑制剂进入医保，代表着国家对创新药的认可与鼓励，有利于推动开展科研项目和原研药创新，提升我国医药领域科研实力及核心竞争力。同时，与其他BTK抑制剂相比，泽布替尼在国内价格更低，有利于医保基金的合理利用。

对制药企业而言，泽布替尼进入医保目录意味着该药受到国家的认可与鼓励，有利于企业在科研、创新领域的持续投入，助力制药企业长期的良性发展。但不可避免的是，对于价格已经是同类最低且全球最低的泽布替尼，如在国内再继续降价，将对于其后续持续投入和全球价格体系带来巨大压力，而全球市场的充足收入对于中国科研开发的可持续发展至关重要；而又或引起全球创新药投资者对中国创新药发展的信心，影响国内外资本对创新药领域的信心，引发布局动荡。

放眼全球，泽布替尼走出国门，在包括美国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、韩国和瑞士等在内的超过65个国家获批多项适应症。同时，泽布替尼在全球建立了广泛的临床开发布局，在29个国家和地区开展了35项临床试验，总入组受试者超过4900人，先后斩获FDA快速通道资格、突破性疗法、优先审评资格、加速批准资格四大认证。

随着泽布替尼荣获2023年瑞士盖伦奖“最具创新性的新型抗肿瘤药物”的美誉，泽布替尼再次刷新了中国创新药的历史。这一消息也无疑令以创新为导向的众多中国制药企业看到了更多可能。

无论是NMPA的一系列重磅获批，还是最新斩获的2023年瑞士盖伦奖，这些重磅认可均为中国临床医生优先选择泽布替尼治疗B细胞类恶性肿瘤患者提供了更多信心。我们期待并相信，泽布替尼将惠及更多中国患者。以百济神州为代表的国内创新型制药企业，将与各界力量共同推动实现“健康中国”和“人人享有健康”的全球愿景。在良性连锁效应下，国内生物医药领域将有望开展更大规模的临床研究，在国际舞台发出更多中国声音，提升中国医药在全球医药领域的分量与地位。

参考文献：

1.Tam CS, Brown JR, Kahl BS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(8):1031-1043.

2.Dimopoulos M, Opat S, D'Sa S, et al. 2022 EHA. Abstract P1161.

3.Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. 2022 ASH. Abstract LBA-6.

4.Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319-332.

5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma(2023 Version 2)[DB/OL]. http://www.nccn.org.

6.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Waldenström Macroglobulinemia / Lymphoplasmacytic Lymphoma(2023 Version 1)[DB/OL]. http://www.nccn.org.

7.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2023[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2023.