专访锐正基因陶佳林：Pharma的能力和经验，如何让前沿疗法不只是Fancy的概念？

2023年3月，Intellia Therapeutics NTLA-2002的临床试验申请获批，这是FDA批准的首个体内基因编辑疗法IND，打开了体内基因编辑通向临床应用的大门，这对于具备巨大潜力的基因编辑疗法是一个重要的里程碑。

同样在3月，美国发布了《Bold Goals for U.S. Biotechnology and Biomanufacturing》，希望不仅能够推动基因编辑效率的提升，还能够加强基因编辑生产工艺生态系统的建设，这标志着基因编辑已经作为生物技术和制造的核心部分被定位为美国的国家级优先发展目标。国家层面的政策推动，让基因编辑的发展拥有了更大潜力和更多可能性。

国外基因编辑公司不断发展壮大，国内基因编辑公司也在紧锣密鼓加快布局，其中，专注于体内基因编辑产品开发的锐正基因凭借创始团队独特的产业化视角和丰富的产业化经验脱颖而出，锐正基因共同创始人兼CMC负责人陶佳林博士是产品开发的核心人物，动脉新医药近日专访了陶博，从他的视角，我们不只看到锐正基因的战略，更看到了前沿疗法在管线与产业化布局中稀有的少踩坑、稳落地的策略。

锐正基因成立于2021年7月，与其他初创企业最不同的是，创始团队不是在基因编辑领域的科学家，而是具有从产品研发到商业化的完整且丰富产业经验的行业老炮。创始人兼CEO王永忠博士和陶佳林博士曾在全球知名药企和CDMO企业任职，分别推动过中国第一个拥有INN的创新生物药康柏西普上市和中国第一个双抗产品-罗氏Hemlibra获批上市，积累了全周期项目经验甚至前沿疗法拓荒落地的经历。

锐正基因共同创始人、CMC 负责人 陶佳林博士

陶佳林毕业于清华大学和美国Case Western Reserve University，在完成博士学业后，从第一份工作到创业前，他一直在做一件事——负责抗体药物的CMC开发。2014年，他就带队做过双抗药物，比如后来百济神州从Zymeworks引进的ZW25。“最开始这个项目的抗体产量不高，大概每升能产出0.9 克，后来经过努力，我们将产量提升至2 点几克每升，这在2014 年已经很高了，尤其是对双抗药物来说。”之后，他加入了日本最大的抗体药企罗氏子公司Chugai，参与了重磅炸弹Hemlibra的开发。

在国外积累了足够丰富的CMC经验后，2018年陶佳林回到中国加入了先声药业，在那里他结识了王永忠博士。因缘际会，陶佳林和王永忠先后离开先声药业加入了苏桥生物，并合作带领苏桥成为在同时期内中国所有类似规模的生物药CDMO公司中，成功通过美国和中国IND最多的公司。2021年初苏桥被药明收购后，他们决定再度回到最擅长的创新药开发的道路。

当时，他们首先需要回答两个问题。

为什么选择体内基因编辑赛道？

“我们要做创新药，而且希望通过我们的产业化能力开发出价格可负担的惠及大众患者的创新药，这是创业的初心。”基于此，他们把所有前沿疗法都列了出来，认识到：“对于一些疾病，基因编辑有望达到一次性治愈的效果，但体外基因编辑价格昂贵，且不能大规模生产，并不符合我们的初心，而体内基因编辑却可以解决体外基因编辑的困境，不需要细胞和病毒，而且适应症不再限于罕见病，而是可以应用于包括传染病、代谢病在内的患者人数在千万以上的许多适应症，所以我们就选择了体内基因编辑技术。”

团队有没有能力撑起来？

当然，从抗体药跨到基因编辑，除了需要勇气，更看重的是实力。“我们要掂量自己有没有能力去扎根这个赛道，所有的疗法本质都是‘产品’，从0到1的流程和经验是相通的，当我们把体内基因编辑药物从研发到生产的各个阶段掰开，进行一项接一项的内容和所需能力对比分析之后，发现不仅之前积累的绝大部分经验都能移植过来，而且在CMC许多领域我们都具备优势，这更坚定了我们做体内基因编辑的决心，锐正基因也就由此成立了。”陶佳林说道。

Fancy的概念已不是一家Biotech能够立足行业的基础，以临床需求为导向、符合ICH的全流程药物研发和切实可行的产业化落地，才是企业能够在最终竞争中突出重围的利器。这一特色在锐正基因身上非常突出。

王永忠和陶佳林丰富的全流程产品开发和产业化经验，为锐正基因的起步和发展带来了不同的视角和差异化特色，他们会从应用端倒推和影响药物设计，增强产品的落地可行性。

体内基因编辑拥有光明的前景，但这一赛道有三个关键瓶颈：首先，突破CMC开发瓶颈。在CGT领域，药物临床失败有40%的原因是CMC工艺的不过关，如何把控药物的工艺，真正做出一款安全有效且具有经济可行性的药品，是巨大的挑战。其次，降低脱靶风险，提高安全性。最后，突破肝外递送，以扩大体内基因编辑治疗场景的突破口。

面对这些瓶颈，锐正逐步建立了端到端体内基因编辑全流程平台，该平台覆盖了从RNA技术、基因编辑、LNP递送系统到CMC工艺开发等各个环节的设计与验证，打通了从研发到生产转化的关键通道。

为了能够支持安全性验证，锐正搭建了生信团队和系统的数据库，构成了一套特有的检验和评价体系，“我们会用ICH系统、科学和风险管理的方法，应用工业级别的实验设计，来评估脱靶效应，可以通过六七种方法交叉评估体内基因编辑药物的脱靶效应，通过这套系统，我们甚至看到了一些已经进入临床阶段的体内基因编辑药物的脱靶风险点。”陶佳林介绍道。

锐正持续发挥在工艺开发方面的强项，汇集了一批优秀人才，构成了gRNA合成设计团队。gRNA的长片段合成具有高技术壁垒，是CMC工艺中的重大难题，安全性、环境、降解、纯度都要求极高，目前，很少有公司能够合成具有100个核苷酸的gRNA片段，而锐正能对gRNA进行相关修饰，不仅具备GMP级/g级长片段gRNA合成能力，还能在保证编辑效率的同时，降低脱靶几率。

锐正通过与N1 Life合作，开发新一代递送系统，希望能够在肝外递送和简化CMC工艺上取得双重突破。“除了针对肝的LNP递送系统，我们正在开发肝外靶向的单组分递送载体，首先，实现肝外递送将为体内基因编辑药物提供更广阔的治疗前景，同时，相比于LNP的四组分，单组分在CMC角度来看更容易实现工艺放大。”因为具有产业化的思维路径和药物开发逻辑，锐正团队首先考虑的是技术的落地可能性，“从 CMC 角度来讲，技术越复杂，其实越不是一件好事。在递送系统的开发上，我们从产业端切入，就能倒推和影响产品的设计。目前我们新开发的递送系统，不仅能够简化生产步骤，还能降低生产成本。”

经过将近两年的发展，锐正在搭建技术平台拼图的同时，也在不断引进研发端的优秀人才，拥有了一支更加全能的“战队”，公司每一步都走的稳且清晰。

陶佳林说：“做产品要懂得如何从头到尾做药物开发，要抓住产品开发阶段的关键节点。现在回头看，我们团队所具备的多面能力，让大家能够在很短时间内搭好公司的所有骨架，把体内基因编辑相关所需要的技术平台全部搭建好，同时还能把产品管线快速推动到既定目标。”

目前，锐正拥有四条推进较快的产品管线，其中已有两个项目得到了理想的有效性和安全性大动物数据，今年还会有更多的IIT数据支持和验证产品的可行性，而进展最快的项目，预计将在今年底到明年初递交IND开启临床试验。在技术平台搭建上，锐正会继续完善自己的专利布局，接下来的每个季度，都会持续完成专利的申请。

谈及管线策略，陶佳林说道，“我们第一个产品是使用验证度更充分的技术，比如CRISPR、LNP。快速推出第一款产品的同时，我们正在针对底层技术和适应症领域做更大幅度的创新，目前我们已经取得了一系列突破，例如我们已经开发出了新一代的基因编辑器并已经申报了专利，我们针对非肝靶点的新的单组分递送系统也将申报专利，所有的这些会保证后续管线持续的创新。”

一群产业端人才在体内基因编辑赛道的创业，使得锐正基因与众不同，他们从技术转化和产品落地可行性切入的思维，将从产业化的视角推动体内基因编辑技术的革新。