专访雅创医药：NASH药物转折已来，“后浪”如何突围？

2022年12月， Madrigal公布了其治疗NASH的THR-β激动剂resmetirom在关键性Ⅲ期MAESTRO-NASH活检临床试验积极的结果。同月， Intercept重新向FDA递交了奥贝胆酸用于NASH的新药申请（NDA）。在一系列好消息的冲击下，NASH药物领域二级市场迅速回温，Madrigal、Intercept、Viking、Akero等公司股价相应上涨。

国内一级市场一改“敬而远之”的态度，投资机构对NASH领域再次进行详尽调研，2022年12月后，有多家VC主动找到雅创医药，希望了解其在NASH领域的布局和进展。雅创医药创始人&CEO徐晓东博士表示，NASH领域的转折点已经到来，今年会有第一代NASH药物获批。

雅创医药聚焦肝脏疾病创新药研发，拥有丰富的NASH药物管线，核心团队在肝病领域有多年的研究经验，仅创始人徐晓东博士在肝脏疾病领域的论文和专利申请就有将近50篇。同时，作为一位连续创业者，徐晓东曾创办一家专注于病毒性乙型肝炎的公司Enantigen Therapeutic Inc.，现已成功退出。

再次创业，这位创业者依然选择站在全球视野下做一家完全data-driven的创新药公司，这种简洁和踏实是比故事更“吸金”的特质。雅创为何能成为中国NASH领域领头羊？第二代NASH药物应该如何突围？他们对NASH领域的观察和分析或许能为后入局者带来一些启发。

1999年，获得纽约大学有机化学博士学位后，徐晓东进入强生做研发科学家，在实验室度过了七年时光，积累药物研发经验。2007年他第一次创业，发起Enantigen Therapeutics公司。

“如果去掉n，就是E antigen，代表E抗原，在病毒性乙型肝炎中，病人的E抗原从阳转阴，基本上代表自身免疫清除的良好结果。”当时，徐晓东博士聚焦于研究全新病毒性乙型肝炎药物，Enantigen凭借两个优势乙肝药物项目（乙肝表面抗原分泌抑制剂和核衣壳组装抑制剂）而被OnCore公司于2014年顺利收购。

乙型肝炎是受到全球关注的重大健康问题。乙肝病毒感染可引起慢性肝病，从而增加患者肝硬化和肝癌的风险。2014年时，全球有多达3.5亿乙肝病毒携带者，每年有超过70万人死于乙型肝炎。现在，虽然已有一线核苷类药物，但是病人需要终生服药，无法做到功能性或者完全治愈。

创新疗法不断满足乙肝临床需求，丙肝和NAFLD作为另外两个导致肝硬化相关死亡的主要病因开始受到更多关注。随着丙肝被治愈，NASH一跃成为欧美肝移植的首要病因。

2016年，中国流行性NAFLD的总病例估计数为2.43亿，其中NASH占3261万例。为满足新出现的临床需求，徐晓东博士在这一年开始了第二轮创业，雅创医药应运而生，瞄准临床需求有二：一是代谢类肝脏疾病，特别是NASH和胆汁淤积引起的肝脏疾病；二是病毒性乙型肝炎，研发具备功能性治愈的新型病毒性乙型肝炎药物组合。

再次创业，徐晓东很快抓住长期成功的三要素——团队、创新力和执行力，以及丰富的管线，快速展开布局。

雅创医药的CSO是盖茨基金会全球健康药物发现研究所的联合发起人褚新阶博士，曾在Merck、罗氏两家MNC工作，曾在美国最大的私营非营利生物医学研究机构斯克里普斯研究所做博士后研究；刘确博士于2021年4月作为全职CMO加入雅创，他拥有20年的NASH/PBC/PSC/CVD临床开发经验，长期专注于罕见和代谢性疾病，曾在艾尔建、Arena（被辉瑞以约67亿美元收购）、武田等公司从事科研工作。此外，科学顾问团队由世界上著名的自身免疫性疾病专家、NAFLD/NASH专家Rohit Loomba、Merrill Gershwin、 Stephan Harrison组成。

丰富的经验使雅创团队在靶点选择和化合物筛选阶段几乎没有走弯路。2016年，奥贝胆酸在美国获得FDA批准上市，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者。徐晓东博士在奥贝胆酸的临床试验中看到了FXR靶点的有效性，但也发现了其在临床试验中一系列副作用，特别是瘙痒。在奥贝胆酸Ⅲ期临床实验中，在25mg药效剂量下，51%的入组病人产生瘙痒症状。

雅创医药团队对奥贝胆酸副作用进行分析，发现新一代FXR激动剂的设计及优化需要把握4个要点：第一，初代FXR激动剂为胆汁酸结构，和人体内胆汁酸结构有很多类似之处，因此会产生脱靶效应，采用非胆汁酸的化合物结构可以有效避免这一问题；第二，要确保对TGR5及其他核受体高度的选择性；第三，提高肝靶向性，让化合物富集在肝脏中，减少在其他器官的分布；第四，化合物要有良好的成药性，尤其是不能有太多复杂的代谢产物。

经过严密筛选，雅创首个NASH项目非胆汁酸结构肝脏富集的FXR激动剂HPG1860顺利立项，最新临床Ⅱa数据显示，该药物在药效剂量下，瘙痒发生率仅有9.1%，且没有三级瘙痒的情况出现，表现出目前全球同类产品中最优异的数据。

团队执行力为推进核心项目HPG1860临床试验节省了不少时间。疫情三年，雅创完成了中国临床Ⅰ期、美国临床Ⅰ期和Ⅱa期，Ⅱa临床试验甚至提前完成了患者入组。不仅没有受到疫情的影响，而且高质量地达成了预期计划。

随着HPG1860临床的顺利推进，其他肝脏疾病相关项目HPG7233、HPG5119、HPG3466、HPG4892、HPG6189也相继展开布局。另一款NASH药物HPG7233是肝靶向THR-β激动剂，有望减少同类产品临床中暴露出的胃肠道反应，该项目将在今年第二季度申报临床许可；针对乙肝及肿瘤的HPG3466 IAP拮抗剂项目在今年一月份获得美国FDA临床许可。此外，公司自主研发的GalNAc递送平台将进一步加强公司在肝脏疾病领域First-in-class 药物研发。

 雅创医药产品管线，来源：雅创医药

当前，雅创医药正在进行新一轮融资，预计融资3000万美元（或2亿人民币），用于推进HPG1860的进一步临床推进，包括在原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）适应症的Ⅱ期临床试验，以及推进HPG7233（THR-β激动剂）的临床试验。

资本市场翘首以盼，等待着第一款NASH药物获批的好消息。对于踏实做药的从业者来说，第一款药物固然重要，但药效和安全性才是取得长期胜利的关键。

从以奥贝胆酸、resmetirom为代表的第一代NASH药物数据中能看到两个问题，一是药效有限，无论是在NASH resolution 还是肝纤维化改善终点来看，改善都仅有10%- 20%。二是安全性隐患，FXR靶点会有瘙痒和LDL升高等副作用，THR-β药物有相当一部分的病人会有胃肠道反应。

在常见靶点中，徐晓东认为，FXR，THR-β，GLP-1及FGF21是最有希望的靶点。“THR-β和FXR已经有Ⅲ期大规模人群的验证，有统计学意义的改善，靶点的有效性已得到验证。GLP-1正在进行全球多中心的Ⅲ期临床，预计至少能达到NASH resolution的改善。而FGF 21有非常优异的Ⅱb期数据，还需要Ⅲ期进一步确认。当然siRNA也很值得关注，可以改变用药频率。”

除了对单药进一步优化外，下一代NASH药物可以通过联合用药进一步改善药效，并通过控制剂量来减少不良反应。对于FXR+THR-β和FXR+GLP-1这两个常见组合，徐晓东博士解释道，THR-β和GLP-1在脂代谢方面改善作用，FXR已被证实在临床Ⅲ期中对肝纤维化有明显改善，机理上互补，是最有希望的临床组合。

下一步，雅创医药将在加速推进FXR激动剂HPG1860和THR-β激动剂HPG7233临床试验之外，启动上述两款药物的联合用药项目。联合用药已是必然趋势，如何把组分的协同效应利用到最好，是值得产业界共同探索的问题。

业内普遍认为NASH临床试验是个难题，但徐晓东认为，其实没有那么复杂。在雅创美国Ⅱ期临床试验中，启动了15家临床中心，总共入组89位病人，患者进行连续给药 12 周，每天一次口服制剂给药，通过核磁共振来检验患者肝脏脂肪量的减少。2021年12月第一个病人入组，次年5月入组已经结束，7月最后一位患者完成最后一次给药，整个流程只需要8个月左右即完成。

在美国做NASH临床，从病人入组到临床中心的选定，再到选择专业的临床医生，都十分高效。即使是Ⅲ期临床，例如Mardrigal，也只需要52周的Ⅲ期临床数据，就可以递交有条件批准上市申请。

另一方面，NASH临床成本也比较可控，每位患者的费用小于10万美元，低于肿瘤项目。

当然，快速推进临床试验的基础是招募到合适的患者，与Mardrigal临床试验思路类似，雅创医药筛选肝纤维化F2和F3阶段的NASH患者，这部分病人如果不经过治疗，很容易发展成F4肝硬化患者。而处于F1阶段的患者通过饮食和生活习惯的改变，就可以逆转，放在试验中很可能看不到空白组和给药组的差异。

“很多人认为NASH临床中另一个重要难点在于肝穿刺。实际上，欧美患者比较愿意接受肝穿刺，但是这在中国可能仍有一定的挑战。”虽然非侵入性的诊断手段前景广阔，但仍需要FDA的批准才能最终取代肝穿刺。面对这一难题，雅创医药采用的临床策略是，先在美国产出高质量数据，将来在Ⅲ期临床中再把中国包含进来。

雅创从未担心失去先发优势，反而正是后来者的视角，才能看清前人失败的经验和教训，做出真正优质的Best-in-class药物。

在曲折中前行是药物研发的常态。NASH作为唯一一个没有任何药物治疗的慢性病领域，研发市场正经历着巨大的起伏。徐晓东博士判断，NASH领域会出现第一代、第二代、第三代等等的药物，这一过程类似于乙肝核苷类药物的迭代：早期拉米夫定投放市场之后，迅速的抑制病毒，但马上就暴露出抗药性，一代代发展下来，现在恩替卡韦和丙酚替诺福韦（TDF）成为了主流药物。药物的迭代发展，是很正常的过程。