第一家公司卖了119亿美元，第二次他们创业瞄准同种异体CAR-T

普利策奖得主、《众病之王》作者悉达多·穆克吉(Siddhartha Mukherjee)在他的最新著作The Song of The Cell中，描述了细胞如何组成我们身体的“交响乐”，并将T细胞比作“刑警侦探”。他这样写道：T细胞可以检测并杀死“受病毒感染的细胞”。

早在2017年，FDA就批准了第一个自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。从初步测试到这一里程碑，研究人员们仅用了15年时间。

CAR-T细胞疗法会收集患者的白细胞（包括T细胞），在实验室对其进行改造，使其表面产生被称作嵌合抗原受体（CAR）的蛋白质。该受体可以充当GPS，寻找在癌细胞表面发现的特定抗原。之后经重新设计的细胞会被送回患者体内，以定位并杀死表面含有靶抗原的任何癌细胞。

研究表明，在其他疗法无效的情况下，CAR-T细胞疗法仍能在许多患者身上产生显着的效果。自2017年以来，已有2种自体CAR-T细胞疗法获得美国FDA的批准，用以治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病和复发或难治性大B细胞淋巴瘤。

尽管取得了不俗的结果，但这些自体CAR-T疗法却有一定的局限性。

首当其冲的问题就是其生产成本过高。例如最近批准的一种自体CAR-T细胞疗法的成本就超过了45万美元。同时，自体CAR-T疗法的问题还包括：静脉导管留置时间过长、患者再治疗受限，以及T细胞受损和其变异性可能带来的一系列不良结果。另外，现有CAR-T疗法对于实体瘤的攻击也十分有限。

为突破CAR-T疗法的局限性，位于加利福尼亚的生物技术公司Allogene Therapeutics正尝试同种异体嵌合抗原受体T细胞(AlloCAR T^™)癌症疗法的开发。与自体细胞疗法不同，AlloCAR T^™使用的是来自于健康捐赠者的T细胞。

这些细胞被分离出来，经过改造以表达CAR以识别和破坏癌细胞，并通过基因编辑进行修饰，避免患者的自身免疫反应。Allogene相信，这一疗法单次制造运行就有可能为超过100名的患者提供治疗。

AlloCAR T^™首先会从健康的捐赠者那里收集白细胞，然后对这些的细胞进行筛选、测试并运送到中央处理设施，再分离并冷冻储存T细胞，从而创建健康供体细胞。这意味着大部分符合条件的患者，包括那些病情危重且T细胞难以采集或扩增的患者，都将获得治疗机会，而无需进行相对繁琐的白细胞分离术。之后T细胞被设计成表达CAR，它将识别在血液或实体瘤中表达的某些细胞表面蛋白。

接下来，AlloCAR T^™会利用基因编辑降低移植物抗宿主病(GvHD)，以及同种异体排斥反应的风险。在此过程中，T细胞的一个受体基因CD52将被敲除，使CAR-T在抗CD52抗体治疗中具有抗性。因此，抗CD52单克隆抗体（ALLO-647）就可用于抑制宿主免疫系统，并有可能使AlloCAR T^™保持植入状态以实现全面的治疗效果。最后，T细胞会经过纯化并被冷冻保存，以便按需交付给患者。

目前，AlloCAR T^™的主要产品ALLO-501A以CD19为靶点，治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)；ALLO-715以BCMA靶点治疗难治性多发性骨髓瘤；ALLO-316以CD70为靶点治疗透明细胞肾细胞癌。

而这些还仅仅是AlloCAR T™产品系列中的一小部分。

Allogene研发管线 图源：Allogene Therapeutics官网

在研发投入方面，Allogene下足了功夫。该公司在2022年第四季度的研发费用为7540万美元，2022年全年研发费用为2.564亿美元，约占公司全年总营业费用的76.4%。

2023年1月25日，Allogene Therapeutics在美国癌症研究协会(AACR)的期刊《临床癌症研究》上发表了一项临床前研究，证明DLL3很有可能成为AlloCAR T^™治疗小细胞肺癌（SCLC）和其他潜在实体瘤的一个肿瘤靶点，靶向DLL3的同种异体CAR-T开发候选物ALLO-213可有效控制肿瘤生长，且不产生脱靶毒性。

SCLC是一种侵袭性疾病，治疗选择十分有限。在美国，每年约有3万名患者受到这种疾病的影响，其5年总生存率约为7%。

2月，Allogene在加拿大Keystone研讨会的上展示了Dagger^TM平台技术的临床前数据。

Dagger^TM技术作为抗CD70候选产品ALLO-316的组成部分之一，旨在抵抗宿主免疫细胞对AlloCAR T细胞的排斥，从而延长持久性窗口，在此期间AlloCAR T细胞可以扩展并主动靶向和破坏癌细胞。ALLO-316目前正在一项针对复发和难治性肾细胞癌(RCC)患者的研究中接受评估。

Allogene首席科学官Barbra Sasu博士说：“ALLO-316在晚期肾细胞癌中的早期临床经验表明，Dagger^TM可以显着增强AlloCAR T细胞的扩增和持久性。我们希望将这项技术应用于其他针对血液肿瘤和实体肿瘤的候选产品。”

Allogene由前Kite Pharma高管Arie Belldegrun和David Chang共同创立。

Arie Belldegrun在耶路撒冷的希伯来大学哈大萨医学院完成了医学博士学位，并于哈佛医学院完成了泌尿外科住院医师培训。之后他创立了专注开发创新癌症免疫疗法的Kite Pharma，目前担任多家生物制药公司和投资公司的联合创始人及董事长，同时还是加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院泌尿肿瘤研究所所长。

Arie Belldegrun 图源：Allogene Therapeutics官网

David在斯坦福大学获得了医学博士学位，并在哈佛医学院达纳法伯癌症研究所完成肿瘤内科研究，之后同样于David Geffen医学院担任医学和微生物学、免疫学和分子遗传学副教授。在Kite担任研发执行副总裁兼首席医疗官期间，他领导了第一个用于非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法YESCARTA^®的开发，这也是首批通过基因工程改造白细胞来治疗癌症的疗法。

David Chang 图源：Allogene Therapeutics官网

2017年，Yescarta^®获得FDA批准。之后，Arie和David将Kite Pharma以119亿美元的价格卖给了Gilead。

使用Yescarta^®，每位患者的花费高达37万美元，并且重新设计患者自身T细胞也是一个较为费力的过程，太多的患者在等待的过程中离世。Belldegrun和Chang表示改造自体T细胞只是第一步，他们相信CAR-T疗法的未来属于同种异体细胞，患者将可以跳过等待时间和个体化制备。

就在Kite Pharma被收购的那个晚上，Aire和David出席了由Centerview Partners举行的收购庆祝会。通过Centerview合伙人，二人了解到辉瑞正在寻找合作伙伴来加速其CAR-T管道的开发。

2014年，辉瑞与基因编辑公司Cellectis合作开发了一种名为UCART19的CAR-T及一系列相关技术，同时辉瑞还持有Cellectis 8%的股份。UCART19是一种可用于表达CD19的血液恶性肿瘤的同种异体CAR-T疗法。Arie说，辉瑞公司采用了大公司的方法来开发这项技术——不是开发一种或两种产品，而是为每一种产品配备不同的团队。

UCART19在早期临床试验中表现相当一般，但是David曾在一次采访中表示，“当我查看它的临床数据时，我看到的更多是一种希望，”他说，“我们认为它具备所有正确的组成部分，而我们要做的是让一支经验丰富的团队加入进来——以及财政支持。”

2017年，Belldegrun创立了生命科学风险投资公司Vida Ventures。之后一年，该公司与Two River、TPG、BellCo Capital（由Arie妻子Rebecka Belldegrun博士创立）、加州大学首席投资官办公室和辉瑞对Allogene进行了3亿美元的A轮融资。

本轮融资是生物技术史上第三大A轮融资，仅次于Kosmos Bioteherapeutics和Vir。在宣布融资的当天，Allogene还宣布辉瑞公司将持有其25%的股份和两个董事会席位。作为交易的一部分，Allogene则获得了辉瑞16个临床前CAR-T以及临床资产UCART19的授权。

实际上，Allogene决定参与竞标时，距离向辉瑞提交条款清单的截止日期只剩下三个月的时间。最终让Allogene在所有竞争者中脱颖而出的是两位创始人的经历。在Kite工作期间，他们让Yescarta^®获得了IND批准，之后又完成了一次成功的收购。因此，辉瑞对其执行能力拥有十足的信心。

2018年9月，Allogene又完成了1.2亿美元的融资。2019年10月，Allogene完成了有史以来规模第二大的生物制药IPO，筹集了3.24亿美元，这使公司的估值突然升至约30亿美元。“我们一直都知道，要继续发展和推进管道，我们必须利用公开市场，所以这始终是计划的一部分，”David解释说。

2022年10月31日，Allogene Therapeutics与瓴路药业（Overland Pharmaceuticals）在中国上海成立生物技术公司安诺瓴路药业（Allogene Overland Biopharm)。该合资企业将专注于为大中华区、韩国和新加坡的患者开发、制造和商业化AlloCAR T^TM疗法。

瓴路药业成立于2020年，公司使命是为亚洲和世界各地的患者提供创新药物。该公司由Hillhouse Capital投资，其由生物技术领导者组成的团队在大中华区拥有良好的药物获批纪录。

根据协议条款，安诺瓴路将在许可区域内获得针对BCMA、CD70、FLT3和DLL3这四个靶点的AlloCAR T^TM候选药物的独家许可。瓴路药业将投资1.17亿美元资本，其中包括向Allogene支付的4000万美元预付款和用于支持合资企业运营的7700万美元资本。

“这是一个非凡的里程碑，”安诺瓴路CEO姚树元说，“我们的先进设施将使我们能够加速开发AlloCAR T^™。”姚树元在细胞和基因治疗领域拥有超过15年的经验，在药明康德任职之初，他建立并领导了专注于CAR-T细胞疗法的研发业务部门。

Allogene Overland拥有占地6.8万平方英尺的GMP设施。该设施采用灵活的模块化设计，适用于所有类型的细胞疗法生产。这种可扩展的方法可以同时制造多种AlloCAR T^TM，以满足亚洲癌症患者的需求。

“在中国这样一个人口众多、多样化且地理分散的地方，实行自体CAR-T疗法面临巨大障碍。而这个位于上海的新工厂不仅能帮助我们这个合资企业为更多可能受益于同种异体CAR-T疗法的患者提供服务，它还为我们提供了针对新适应症和其他新目标开展临床试验的机会，”Allogene首席技术官和Allogene Overland董事会成员Alison Moore说。