深耕NASH赛道数年，这家企业为何敢和奥贝胆酸做头对头？

至今，全球还没有一款NASH（非酒精性脂肪型肝炎）新药上市，但在创立了柏翱纳熙的刘全海看来，NASH赛道已经迎来了新药研发的第二波热潮。

美国Intercept公司研发的奥贝胆酸2016年上市，虽然首款适应症是原发性胆汁肝硬化，却成为了治疗脂肪肝疾病的标志性事件，将众多企业带入了第一波NASH新药研发热潮。

奥贝胆酸作为FXR激动剂，是靶向FXR受体的代表性药物。虽然首款适应症不是NASH，但是药物的成功上市，让诺华、艾伯维、吉利德、礼来等众多MNC纷纷开启布局，其中诺华在FXR靶点压下重注，已开发四款产品。而在国内药企中，正大天晴、石药、歌礼、泽璟、柯菲平医药等也入局FXR靶点药物开发。

治疗NASH，FXR受体是绕不开的靶点。目前，研发最为成熟的是FXR激动剂，但是不良反应也显而易见。如何在保证安全性的基础上，开发出具有有效性的药物，是NASH赛道亟需解决的问题。

FXR抑制剂走入了人们的视野，随着对FXR生物功能认识的加深，尤其是 FXR转录抑制对脂肪肝的良好作用，目前有关FXR抑制剂的研究逐渐增多，并成为了治疗NASH的新希望。

柏翱纳熙就是一家从FXR抑制剂做起、专注脂代谢领域新药研发的企业。

在老一辈科学家里，像刘全海这样拥有医学背景和药学背景的复合型人才，并不多。从第四军医大学本科毕业时，刘全海学的是临床医学，他曾在上世纪80年代去美国马里兰大学和跨国药企默沙东做访问学者，访问归来，便进入上海医药工业研究院做新药研发工作。

刘全海的职业生涯，是中国医药监管体系从无到有的见证。他不仅是中国药学会应用药理专业委员会副主任委员，还曾担任国家药品食品审评专家，是国内较早一批成为药物审评专家的科学家。

在上海医工院，刘全海做出了众多成果。他曾获中国人民解放军总后科技进步二等奖，并获得过863项目、自然科学基金项目和国家重大专项多项资助，申请的国内外授权的发明专利已经超过50项，发表论文60余篇。

由于具有临床和药理学背景，刘全海在药物成药性以及药物研发流程方面工作了很多年。1995年，他开始自己带领团队主持新药研发工作。迄今为止，他在脂代谢疾病领域深耕数年，成功获得2项1类新药临床批件，同时，还主持研发并获得过2项2类中药临床批件。

直到退休时，刘全海还有很多自己感兴趣的项目没有结束，他并不甘于抛下认为有潜力的科研项目直接退休，所以在退休之后，继续深入挖掘，主攻还没有完成的脂代谢疾病药物开发。

刘全海团队曾经在对一款母体结构进行深入研究时，发现其具有良好的脂代谢作用。这款化合物优点明确，能够促进胆固醇的代谢，但是缺点在于化合物结构较小，从成药角度看，它并不是最佳选择。

所以，刘全海团队对其进行了改构，这一工作，由刘全海的女儿刘珉宇博士主导完成，并参与到了后续候选化合物的临床前研究中。根据计算机团队的开发结果，最终合成了近百款化合物，其中代号为886的化合物脱颖而出，显示出了明确的药效学，且安全性良好，这让刘全海感受到了886在脂代谢疾病领域的潜力。

在886的研发过程中，刘全海团队得到了中国工程院院士王广基的大力支持。刘全海与王广基相互赏识，已是多年好友。王广基是中国药代动力学专家，2次获得国家科学技术进步二等奖，曾担任科技部临床前药物代谢动力学研究平台主任、国家药品食品监督管理局和江苏省药品审评专家等职务。对于具备成药潜力的886，王广基带领团队做了药代动力学评价，也对于后期的药物研发提供了更多实用的新思路。

刘全海与王广基并不希望将这款能够成药的化合物被埋没，决定开启商业化研发道路，成立了针对脂代谢疾病的新药研发公司柏翱纳熙，致力于将其研发的新药真正推上临床，并最终上市，王广基院士成为了柏翱纳熙的首席科学家，化合物886的代号就此变为了“柏翱纳熙001”。

柏翱纳熙001是一款靶向FXR受体的抑制剂，适应症主要针对NASH等非酒精性脂肪性肝病。

目前，全球针对 NASH 适应症的靶点众多，包括FXR、PXR、NRF2、PPARs、GLP-1、SGLT-2、ASK-1、ACC、miR-33a、DGAT1/2、FGF21、AMPK、mTORC、CCR、AnxA1、RvD1、Galectin3、LOXL2、CYR61 等。在研的NASH药物已经多达上百个，有些药企甚至选择多管齐下，尝试不同靶点，以及靶点药物的组合，以期攻克NASH。

其中，FXR被认为是治疗NASH的理想靶点之一，FXR激动剂在目前的临床研究中，数目较多且进展较为靠前。

然而，没有一家公司取得成功的现状表明，NASH是块难啃的骨头。据统计，临床II期以上NASH新药管线中，有三分之一会失败，即使是奥贝胆酸，也没能攻克NASH，还会带来较为严重的副作用。究其原因，刘全海研究团队认为，NASH作为一种多因素、进行性的复杂疾病，靠单因素药物很难发挥作用。同时，药监部门对于临床终点的严格规定，让NASH新药出现了难产的困局。

面对这样的局面，柏翱纳熙选择走差异化道路。与市面上以奥贝胆酸为代表的FXR激动剂相比，柏翱纳熙001并不是固醇类结构，同时是一款FXR抑制剂，不用像激动剂一样激活其他通路，因而能够保证其产生的副作用相对较少。

据介绍，柏翱纳熙001靶向的FXR受体，会在肠道和肝脏两个脏器组织中富集，但在外周的血药浓度较低，这使得001在安全性方面更有保障。同时，001在作用机理方面，能够将胆固醇转化为胆汁酸盐和胆汁酸进行代谢，这使其可以从源头减少脂肪和胆汁在肝脏中的堆积。

目前，柏翱纳熙选择将001与奥贝胆酸做头对头实验，已展现了积极的药效学结果。

根据临床前实验结果，柏翱纳熙001能够降低胆固醇和低密度脂蛋白，并出现了目前较为少见的另一种疗效——稳定升高高密度脂蛋白。高密度脂蛋白向来被认为是一种具有保护肝脏作用的脂蛋白，稳步升高会帮助体内脏器组织将胆固醇移除，并转运至肝脏排出体外。

在柏翱纳熙001的大鼠脂肪乳所致脂肪肝模型中，其在降低胆固醇和低密度脂蛋白方面的程度优于奥贝胆酸（OCA），还可以升高高密度脂蛋白，对肝功能有一定的保护作用。经HE染色实验，大鼠的整体肝索结构清晰，001脂肪变性的范围和程度低于OCA，而OCA出现了炎性浸润。在油红染色实验中，001比OCA优10%以上；在Masson染色实验中，001降低肝脏纤维化的程度略优于OCA。

大鼠脂肪乳所致脂肪肝模型中，相较于奥贝胆酸（OCA），柏翱纳熙001（886）在胆固醇（CHO）、低密度脂蛋白（LDL）以及高密度脂蛋白（HDL）方面的数据表现。图片来源：柏翱纳熙

更重要的一点是，奥贝胆酸曾因为对中重度肝损伤患者会有肝失代偿及肝衰竭的风险，被FDA认定需要在说明书中加上黑框警告。药品安全性存疑，是其不能获批NASH适应症的原因之一。柏翱纳熙001在小鼠身上并未出现严重的这一风险，副作用较小。小鼠急性毒性实验以及非GLP长毒实验结果显示，柏翱纳熙001安全无毒，小鼠最大耐受剂量≥5g/kg，大鼠大剂量1.2g/kg给药4周后，生化检测以及血常规检测未见异常，解剖肉眼检测未见脏器有异常变化。

这使得刘全海团队对于柏翱纳熙001进入临床试验更加有信心。

刘全海团队负责人透露，目前，柏翱纳熙已经处于向CDE提交IND的流程当中，首项适应症优先选择了罕见病纯合子家族高脂血症。虽然是罕见病，中国庞大的人口基数，导致这一疾病的患者不下少数。针对这一疾病，柏翱纳熙001的临床前药效学实验正在进行中，他们将获得更多中试样品去完成GLP条件下的安全性评价，在符合申报IND条件的情况下，再次对001的安全性进行一轮验证。

按照规划，待柏翱纳熙001治疗纯合子家族高脂血症获批成功上市后，他们会选择将其适应症扩大至被赋予众望的NASH赛道。同时，在高血脂、肥胖症等赛道，柏翱纳熙也开启了布局。

在柏翱纳熙研发团队看来，刘全海作为老前辈，通过创新性的想法推动了公司的成立，引领了柏翱纳熙001的研发进程，为公司的后续发展奠定了坚实的基础。而在刘全海看来，时代总是在不断演进，他更希望新一代受过良好创新教育的医药人，能够与时俱进，通过新兴技术继续开展更有意义的医药研发工作。