提供支持丹麦的初创企业Kariya正在开发全球首创的GLP-1/GIP双重受体激动剂用于治疗帕金森疾病。
Kariya是一家专注于神经退行性疾病的企业，它与诺和诺德有着千丝万缕的联系，也与中国建立了深厚的合作关系。
对GLP-1新药的研发，诺和诺德称得上是行业龙头。这家已经有90年历史的丹麦制药企业，在慢病领域持续进行着创新药研发，也在通过“中国同创”计划，与中国制药企业和学术机构进行着深度合作。
诺和诺德通过成立Novo Nordisk Foudation、BioInnovation Institute等投资基金的方式，致力于孵化诸多初创企业，构建着属于自己的生命科学领域生态圈。
Kariya便是在这一生态圈下诞生的初创企业。近日，动脉新医药专访了Kariya的CSO Christian Hölscher教授。
成立于2018年的Kariya，在创立之初，便先后获得了BioInnovation Institute（BII）和Denmark’s Innovation Fund的资金支持。其中，BII不仅给予了Kariya 1000万丹麦克朗的资金支持，还提供了18个月的实验室、办公室以及业务开发服务。
而这家已经在丹麦获得诸多支持的企业，与中国也有着很深的渊源。
Christian Hölscher教授，研究神经科学已经超过30 年，曾在牛津大学、兰卡斯特大学、哥本哈根大学等国际高校任教，撰写了两本专著和180多篇科学出版物，其研究得到了阿尔兹海默症协会以及众多基金的资助。
深入进行学术研究期间，Christian与中国高校建立了深厚联系。12年间，他多次往返于中国与丹麦。最初他选择在山西医科大学开展关于神经退行性疾病的动物实验研究。
中国对于学术机构以及产业的大量资金投入，让Christian教授得以在该领域不断深耕。2019年， Christian正式全职加入河南中医药大学，成为神经科学教授，重点研究大脑以及阿尔兹海默症和帕金森病等疾病的发病机制。
Christian在研究中发现， GLP-1受体激动剂显示出了良好的神经保护作用，例如减少突触功能丧失、降低β-淀粉样蛋白含量、缓解大脑中的慢性炎症、促进功能失调的神经元逐步恢复生理功能等。这些科学证据促使Christian思考开发靶向GLP-1靶点的药物，以阻止阿尔兹海默症和帕金森病的进展，为Kariya的成立奠定了基础。
Christian的研究成果，受到了Kariya 现任CEO Ian Laquian的关注。Ian Laquian在公司运营管理与投资领域拥有超过 20 年的经验。他曾在武田制药担任研发、业务开发和营销高管，主导了武田与灵北合作开发的抗抑郁症重磅药物Brintellix的研发与商业化。此外，他还曾在斯堪的纳维亚半岛最大的风险基金 Novo Holdings （隶属Novo Nordisk Foudation旗下）担任常驻执行官，为多家专注于CNS疾病领域的生物技术公司提供运营和战略支持。
Ian与Christian均在神经科学领域深耕多年，两人对开发及商业化靶向GLP-1靶点的药物以破解神经退行性疾病的研发困局所见略同，决定共同成立Kariya。
之后临床专家Mikael Thomsen也加入了Kariya，大幅提升了公司对新药开展临床试验的实力。Mikael Thomsen曾在诺和诺德和诺华担任高级临床药理学负责人，并共同创立了多家生物技术公司，包括专注于帕金森症的 Contera Pharma。由此，Kariya在创始团队方面完成了学术、商业与临床三个维度的构建。
专业团队的经历背景，让Kariya不断吸收着诺和诺德在GLP-1新药研发方面的基因；而与中国的渊源，则让它有望走出丹麦，走向更广阔的发展空间。
Kariya坐落于丹麦与瑞典斯科纳省之间的医药谷（Medicon Valley），这里是北欧生命科学创新企业的核心聚集地。
诺和诺德、灵北制药等大型跨国药企均坐落于此，斯堪的纳维亚半岛超60%的生物医药企业分布在医药谷内，入驻的生命科学领域企业已超过1500家。
历史悠久且具有产业代表性的培育土壤，让Kariya对于神经退行性疾病的新药开发获得了更多专业支持。
目前，针对帕金森病以及阿尔兹海默症等神经退行性疾病的药物研发并不顺利，低血脑屏障穿透率对于药效的限制以及复杂的发病机制，都让此类疾病的药物研发一直陷于困境。国际已有多款针对阿尔兹海默疾症的药物在临床研究阶段遭遇重挫。
但糖尿病药物针对阿尔兹海默症的疗效，为研究者提供了新的思路与方向。
流行病学数据表明，糖尿病与神经退行性疾病高度相关。神经元代谢改变、胰岛素和生长因子信号受损、炎症和线粒体功能异常是帕金森疾病进展的关键标志。这些病理特征通常为患有 2 型糖尿病 (T2D) 的人所共有，T2D 因此被确定为帕金森症和阿尔兹海默症的主要危险因素。
糖尿病治疗的明星靶点GLP-1受体在中枢神经系统中普遍存在，靶向GLP-1的重磅糖尿病药物对神经退行性疾病疗效的相关研究也已经开展多年，此类药物对PD、AD模型的运动及认知功能的改善得到了学界的广泛认可。
目前，诺和诺德已经利用其重磅药物索马鲁肽开展针对阿尔兹海默症的3期临床试验。此外，伦敦大学主导的艾塞那肽治疗帕金森病项目，已进入临床3期，预计2024年结束。这些临床试验均已阶段性验证了GLP-1激动剂在治疗神经退行性疾病中的有效性与安全性，并让大家看到了一个如火如荼的新兴赛道。
然而，虽然临床试验展示了一定疗效，但艾塞那肽已上市多年，将失去专利保护，缺乏商业价值。同时，现存药物并非为中枢神经系统疾病设计，血脑屏障穿透率低，疗效有限。因此，Kariya希望克服这一重大缺陷，开发针对中枢神经系统的First-In-Class药物。
“目前市面上的新药，主要用于治疗糖尿病等代谢类疾病，而非专门用于神经系统疾病。” Christian介绍到，治疗糖尿病的GLP-1类似物，需要每周服用一次，血浆半衰期长，且血脑屏障穿透率低，难以进入大脑发挥疗效。
Kariya的核心产品KP405（适应症：帕金森疾病）和KP404（适应症：阿尔兹海默症）为GLP-1/GIP双重受体激动剂，在双靶点序列基础上特殊加缀的穿膜肽赋予了产品极高的血脑屏障高穿透率，解决了药物进脑的技术难点，同时可减少药物使用剂量。
GLP-1受体在中枢神经系统中，可通过重新敏化胰岛素信号、促进生长因子信号、减少神经炎症等途径促进神经保护；GIP是神经调节多肽的促胰液素/胰高血糖素家族的成员，它在胰腺α细胞、内分泌细胞以及大脑神经元中表达，被证明可以促进胰腺β细胞的生长、分化、增殖和细胞存活，其调节作用与GLP-1类似。大量实验证据证明，GLP-1、GIP双靶点激动剂疗效优于单靶点激动剂。
目前，针对帕金森病的临床前试验数据显示，KP405在穿透血脑屏障方面，优于艾塞那肽和利拉鲁肽。在帕金森MPTP小鼠模型中，KP405促进生长因子信号正常化并减少神经炎症，能够以剂量依赖性方式改善小鼠运动能力并保护黑质中的多巴胺能细胞，疗效优于艾塞那肽；同时可改善运动协调性和肌肉力量，效果优于利拉鲁肽。
目前，KP405计划在2023年年初进入1期临床，KP404即将启动毒理研究。此外，Kariya积极研发下一代多受体激动剂，这将进一步丰富公司管线。
人口老龄化是中国未来非常确定的趋势。2022年，中国60岁以上老龄人口高达2.67亿，65岁以上人口将到总人口的14%。据帕金森病基金会的统计数据，中国帕金森病人超300万，65岁以上中老年人发病率为1.7%，患病人数占全球患者总数的三分之一。预计到2030年，我国约有500万帕金森病患者。2015-2019年中国抗帕金森病药物行业市场规模由15.6亿元增长至27.1亿元，年复合增长率为14.9%，增长迅猛。
在中金企信国际咨询发布的调查报告中，中国阿尔茨海默患者数居世界第一，占世界阿尔兹海默症患者总人口的1/4。2016年至2020年，中国的阿尔兹海默症患者数量从1,050万增加到1,250万，复合年增长率为4.5%，预计2025年患者数量将达到1,550万，2030年将进一步增加到1,950万。
巨大的市场需求推动着全球药企的积极布局。Kariya也非常重视公司核心产品在中国这个蓝海市场的开发及商业化。
“实际上，我们现在已经接受到了中国药企的邀约，正在积极推进双方的合作洽谈，我们希望能够寻求实力强劲的中国合作伙伴，共同推进药物在大中华区的注册、试验及商业化。”Christian说。
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