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【橙果局×BIOINN同学汇】对话天津大学药学院张雁教授:基于原研平台做药物开发与体外诊断,合成生物学远不止合成

作者: 周梦亚 2022-06-12 18:38

21世纪是生物的世纪。

 

上世纪90年代,流行21世纪是生物学的世纪的说法,中国掀起了一股生物技术的求学潮。生物相关专业成为很多高校录取分数最高的专业。1992年,刚刚结束高考的张雁也填报了生化专业。可在1996年本科毕业时,国内的生物技术产业发展依然缓慢。

 

“1996年应届毕业生当时进外企经过三轮面试,一个月工资2400元。然而全额奖学金到美国读生物博士,不用交学费每月还有1000多美元奖学金,按当时1:8的汇率是一万多人民币,是外企工作报酬的六七倍。本身国内生物行业的落后,以及美国奖学金制度的吸引,上世纪末到本世纪初,大量名校生物专业本科毕业生都选择到美国留学攻读博士学位。这些人在美国学有所成,又积累了丰富的科研和产业化经验,使得生物人才成为近十年海归的主力军。”他回忆。

 

从宾大到MIT,进别人不敢进的实验室


“当年中国经济比较落后,如果不是全额奖学金,签证都不一定能拿到。”张雁告诉橙果局。在宾夕法尼亚大学攻读博士期间,他致力于用酵母作为模式生物,使用遗传学手段研究铁元素代谢缺陷与各种人类血液和神经退行性疾病的关系。

 

博士毕业之后,由于博士研究生期间的出色工作,又被博士导师挽留在实验室做了两年的博士后。 2008年麻省理工学院(MIT)化学系JoAnne Stubbe实验室招募博士后,试图解决实验室长期研究的癌症药物靶点核苷酸还原酶的辅基合成机理。这种酶含铁元素,研究团队迫切希望知道这个酶是如何获取到铁元素的;以及在得到铁元素后,又是如何获得电子进行复杂辅基组装的——这些研究都需要遗传学技术的助力。张雁在遗传学上的专长正好使他成为这一工作的合适候选人,进组后他快速地适应了Stubbe实验室高强工作压力新环境,学习了酶学、蛋白质化学、生物无机学等跨领域知识和研究技能。“这个实验室要求很高,大多数博士后中途就退出了,所以很多本领域博士生不敢去。而我是跨领域,所以开始不知道这个情况。算是无知无畏,但最后生存了下来,成为Stubbe实验室在学术圈存活下来的唯一生物背景出身的博士”他调侃道。其间,通宵成为家常便饭。最终他结合生物和化学的方法解决了关键科学问题,发表了多篇重要论文,JoAnne事后跟人介绍说张雁是她课题组历史上100多个博士后中和她一起发表论文最多的合作者。直到现在,张雁也保持着当年每天只睡大约5个小时的习惯。

 

基于化学的直觉做生物研究


对张雁而言,在MIT具有辉煌成就的Stubbe实验室从事博士后的经历极为重要。

 

实验室内每周除了汇报自己的科研项目进展外,还会举行一次Journal club,就是文献阅读报告会,每周3-4人每人用5分钟向其他人介绍本周内看到的精彩文献;另外,有人作一个45分钟的长报告,针对某篇论文的背景、研究内容和技术延展进行全面详细的报告。

 

通过这样的方式,年轻科学家能够在第一时间了解最前沿的技术动态。“MIT学生都很聪明,在科研的早期就有着对科学不同于常人的敏锐直觉。很多现今流行的技术例如CRISPR、CAR-T或者目前的一些热门领域,例如铁死亡,在刚萌芽的时候就被我们课题组关注,并在我们的Journal club里汇报学习了。”

 

另一方面,由于实验室属于MIT的化学系,张雁在这里经历的,是一次跨学科的研究工作。这些跨学科的阅历在他现在工作中依然发挥着重要作用。

 

“现在我的实验室挖掘自然界微生物圈里的新酶、新代谢通路,很大程度是基于当时研究的影响。”基于化学的直觉去引导生物研究,去挖掘未知新酶,张雁称之为“chemically guided bioinformatics”。

 

成果转化从国内开始,合成生物学远不止生物合成


MIT的成果转化举世闻名,但张雁的科技转化却是在回国之后开始。

 

“时间过得很快,从宾大到MIT,再到就职重组蛋白的先锋企业美国安迪公司(R&D Systems Inc.)不知不觉已经过了10来年。”他继续说道,国内的生物创新环境发生了翻天覆地的变化,父母也渐渐变老——他觉得是时候了。

 

2014年,张雁离开安迪公司回到国内,在天津大学建立了自己的实验室,利用生物信息学、遗传学、生物化学和生物物理学等手段,发现并表征自然界中的新酶和新代谢通路,“蓝玫瑰”、“粪臭素”等前沿科技成果令人瞩目。2021年,他带领团队发现了Z碱基DNA的生物合成机制,文章在《Science》上发表。 

 

同时,团队正将这一成果应用在单碱基突变疾病的检测上。“一些DNA的单点突变也会导致疾病,比如癌症。”张雁介绍道,“在外周血1000倍“高背景”噪声中检测出单碱基突变,在肿瘤术后追踪、精准用药指导、优生优育和传染病检测领域有广阔应用前景。”

 

“目前我们在生物医药领域做的一些研究及应用,有的已经进入动物试验阶段。”张雁透露。

 

体外诊断VS 生物医药,管线排列要有优先级


张雁设立了自己的创业公司“中科美宁”,公司基于合成生物学的底层开发平台,在核酸、蛋白、底盘三个维度实现突破,获取高附加值产物,应用在体外诊断和微生物药物的广阔赛道。

 

张雁认为,转化研究需要持续的投入,应该考虑研发投入和商业化的平衡,为此他把公司研发管线分成了“短、中、长”三个部分。排在最前面的是免疫诊断方面的转化应用,排在中位的是以单碱基突变为代表的核酸快检。体外诊断领域的研发周期较短,目前有的产品已经进入申报阶段,现金流产生会比较快。而微生物治疗代谢病药物方面,则属于长线的研发管路。

 

“顺利的话,应该很快就有产品可以进入市场。前期我们主要是自己的资金,也建好了GMP厂房。”他表示。当然,目前公司已经获得一批投资机构的密切关注。

 

“目前公司团队麻雀虽小五脏俱全,接下来我们希望能进一步丰富产品线,把产品陆续做上市,把规模做起来。同时通过吸纳投资,能够吸引更多产业界的人才支持公司商业化运作,实现公司快速发展。”当问到下一步计划时,张雁表示。

 

张雁

天津大学药学院讲席教授(Chair Professor)、博士生导师,2006年在美国宾夕法尼亚大学获得遗传学博士学位,后在麻省理工学院化学系从事博士后工作。2015年入选天津市青年千人,天津市中青年科技创新领军人才,2021年获国家杰出青年科学基金。

 

关于BIOINN

BIOINN以 “创·新·生”为核心理念,以科创家为着眼点,需求导向,痛点导向,集“空间链、技术链、产业链、资本链、生态链”为一体,致力于为成果转化、企业孵化及产业集聚,提供一体化整体解决方案,为合成生物学的创业企业减负、赋能、加速,见证前沿创新项目的成果落地,助力产业经济跨越式发展。

文章标签 生物技术
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周梦亚

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