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互联网医疗英文热词解读:Targeted therapies

作者: 张楠 2022-03-03 09:37

我们知道,不同人对药物的反应也各不相同,不能同一而论,FDA多年以来一直积极推行靶向药物治疗,期望未来能全面实现“个性化医疗”或“精准医疗”,而目前“靶向治疗”会根据“生物标记”确定最适合的治疗方法,提高药物安全性、改善医疗效果并降低不良反应。
附:生物标记(biomarkers)是一种具有能客观测量同时可用于评价正常生物过程或病理过程或对药物干预反应的指示物,它可是解剖学、组织学、影像学、基因、mRNA、蛋白质、代谢物等多种物质。

什么是靶向治疗(Targeted therapies)?
靶向治疗通常指分子靶向治疗(Molecularly targeted therapies)或靶向癌症治疗(Targeted Cancer therapies),即利用药物或其他物质,阻抑参与癌细胞生长、扩散以及迁移的相关特定分子(即分子靶标),所以也有“精密医学”等称谓。

现今生物和计算机领域出现了对人类基因和蛋白史无前例的分析功能,由此能根据生物标记精准选择药物或其他特定小分子,实现最有效、副作用最小的精密医学,与传统的细胞毒性化疗和放射治疗不同,它能针对恶性表型的分子途径,进行靶向治疗,目标是特定的肿瘤细胞受体或信号传递过程,不仅遏制肿瘤迁移恶化也能减少对正常细胞的毒性作用。传统的化疗药物,会难分好恶,攻击所有正在分裂的细胞。

所以,靶向治疗成为目前众多抗癌药物研发的焦点,是精密医学的基石,能利用病人基因组和蛋白的信息,诊断并治疗疾病。很多靶向药物已被FDA批注,能诊治不同的癌症,其他正在临床试验阶段(人体试验),更多的仍处于临床前研究(动物实验)。

分子靶向治疗与传统化疗区别?
1.靶向治疗针对与癌症相关的特定分子 vs化疗对快速分裂的正常细胞和癌症细胞都有杀伤作用;
2.靶向治疗能精确选择或设计与目标受体进行反应vs采用化疗仅仅因为能普遍杀伤细胞;
3.靶向治疗的靶点通常是细胞抑制剂(阻碍细胞增殖)vs传统化疗是细胞毒性的,能杀死癌细胞

靶向治疗是如何确定靶标的?
发挥靶向作用就需要选准正确的靶点,也就是找寻在肿瘤生长和生存中的关键因子。
1. 比较癌细胞中的蛋白和正常细胞蛋白的蛋白量。
正常细胞中没有的,只存在于癌细胞、或在癌细胞中异常丰富的蛋白就是潜在的靶点,表明突变的基因超表达蛋白。如著名的人细胞生长因子受体2蛋白(HER-2),HER2在乳腺癌和胃癌细胞中都有超表达。

2. 判断癌细胞是否产生突变或变异蛋白,能促进癌症生长,例如细胞生长信号蛋白BRAF,就是黑素瘤中的突变蛋白。Vemurafenib (Zelboraf®)就是针对突变的BRAF蛋白,用来治疗不能做手术或转移性的黑素瘤。

3. 寻找癌细胞和正常细胞内的染色体差异,染色体异常会产生融合基因,融合基因即指将两个或多个基因的编码区首尾相连.构成嵌合基因。产物即融合蛋白,可能促进癌症发展。这些融合基因也是治疗的靶标。比如imatinib mesylate (Gleevec®)药品靶点是BCR-ABL 融合蛋白,能促进淋巴细胞增生。

靶向疗法有哪些类型?
1. 激素疗法:根据某些肿瘤依赖激素的特性,通过阻止激素分泌或干扰分泌,延缓或停止激素敏感性肿瘤的生长。
2. 信号转导抑制剂:阻止参与信号传导的化学分子,切断分子代谢途径。
3. 基因表达调节法:调节控制基因表达中的关键蛋白。
4. 凋亡诱导剂: 让肿瘤细胞发生凋亡,消灭肿瘤
5. 免疫疗法:激发免疫机制,摧毁癌细胞
6. 单克隆抗体携带毒性分子:抗体一端结合靶细胞,另一端携带效应分子,杀伤靶细胞。

如何确定一个病人是否适合靶向治疗?
对几种确定的癌症来说,大部分病人都有共同的合适的靶点进行靶向治疗。比如,慢性粒细胞白血病病人,都有BCR-ABL融合基因作为靶标。对于另外一些癌症类型,病人的肿瘤组织必须先检测,以判定合适的靶标是否存在。
靶向治疗的前提是,病人的癌组织确实存在基因突变能编码靶蛋白。不具有这种突变的病人就不适合靶向治疗,因为不存在靶标!
有时,当癌症患者对其他治疗于事无补,或癌组织扩散,不能做手术的情况下,也可以尝试靶向治疗。当然,也要符合FDA规定。

靶向癌症治疗局限性
1. 药物抗性,产生癌细胞抗性
抗性的产生有两种方式:a.靶标自身发生突变,靶向治疗失效;b.肿瘤细胞发现新的途径,不依赖原有靶点。
对策:结合两种靶向治疗方法,选择细胞信号通路中的两个不同靶点,同时攻击;或者利用一个靶标与一种或多种化疗药物相结合的方法。
目前,药物抗性是靶向癌症治疗的最大瓶颈,不论靶向治疗初期多有效,大部分病人都会产生抗性,一年内药效往往会失效。
2. 由于靶点结构复杂或在细胞中另有作用,难以设计药物攻击这些靶点。
3. 治疗病种有限,只能对部分癌症病人适用。

靶向治疗癌症的副作用
1.产生腹泻和肝脏问题,如肝炎、肝酶升高
2.皮肤问题,如痤疮样皮疹,皮肤干燥,指甲改变,头发褪色
3.凝血和伤口愈合
4.高血压
5. 胃肠道穿孔(这种副作用比较罕见)
有些副作用也表明病人的癌症正在好转,或是治疗见效的表征。

靶向治疗药物分类
大体分为单克隆抗体或小分子药两类:
1.单克隆抗体:目标是细胞表面的特异性抗原,如跨膜受体或细胞外生长因子。有时,单克隆抗体与放射性同位素或毒素偶联,使得毒性试剂能特异性传递到靶向癌细胞。这种单抗的生产是通过注射动物(通常实验小鼠),纯化得到的目标蛋白,根据实验动物产生的不同表型,以此鉴别不同的抗体。分析哪些能和靶点结合最好,且排斥非靶标蛋白。

在单克隆抗体应用人体之前,需要人源化处理,将鼠源单抗DNA基因重组,重新表达人源序列蛋白质,既保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性,又降低了其异源性,能安全地应用于人体。

2.小分子: 高通量测序会检测成千上万的被试化合物对于一个特点靶蛋白的作用,从而筛选出最有效的候选小分子。由于分子量小,因此能穿膜进入细胞与细胞内靶点反应,也通常被设计成能干扰靶蛋白的酶活性,且对非靶标分子的作用最小。

分子靶向药物的命名
命名:靶向治疗癌症的药物通常有不同的名字。最初以研发中的化合物命名,如果研发成功,药物会授予一个通用名,和制药公司投放市场的商标名。如,小分子STI-571的通用名是imatinib,由诺华公司上市,商标名是Gleevec™。

靶向治疗的药物通用名命名规律:
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举例:

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FDA已批准的癌症治疗靶向药物(截止到2015年2月24日)

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目前问题

很多医院和公司只针对病人肿瘤组织做测序然后实施个性化医疗,但没有对正常组织做基因测序,即没有过滤掉细胞发生的正常变化,这会导致不恰当的医疗,必然地,对正常细胞做相同的测序会增加医疗成本,但应该是不可缺少的一环。

2015新突破实例
1.EBV-CTL毒性治疗骨髓移植后的恶性肿瘤,进入临床实验的第二阶段
2.Pfizer:治疗乳腺癌的Ibrance
3.Pharmacyclis:治疗罕见巨球蛋白血症的Imbruvica

2015年靶向治疗热点
1. 免疫治疗:以抗PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂,将有望在除了黑素瘤以外的其他癌症中被批准
2. 肿瘤基因组学:有三个主要方向:a.癌症基因进化机制 b.单细胞测序推进癌症异质性探索c.在临床医疗中的应用
3. 癌症预防:主要是免疫预防,或疫苗预防

动脉网互联网医疗英文热词解析总顾问:赵新远 现任北京英泰科隆科技有限公司CEO,兼任HL7 China 技术指导委员会委员。
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文章标签 医药基因热词
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张楠

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